颠覆认知！人体内细菌最多的地方，竟有抑癌和提高疗效的作用？

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　　我们的身体由30亿个细胞和39亿个细菌组成，成千上万种细菌存在于我们的肠道中，对我们的健康至关重要。
　　在过去的几十年中，大量的临床试验证据都表明消化道微生物对于癌症研究至关重要。
　　科学家最早在1990年代，就将幽门螺杆菌（一种寄生于人体胃内的细菌）与胃癌的发生联系起来。这些微生物中的一些会激活炎症反应并破坏粘液层，从而创造出支持肿瘤生长的环境。
　　近期研究结果证明，调节肠道菌群会对肿瘤治疗产生的一定的影响。
　　今年，一篇发表在国际杂志NATURECOMMUNICATIONS上的研究报告〔1〕，来自马尔堡大学等机构的科学家们通过研究首次在实验室中成功阐明，在肠道中，肠道细菌能产生增强细胞抗肿瘤的微生物分子，理想情况下，微生物组中细菌种的组成或能被用来控制机体对疗法治疗成功性的影响。
　　一、肠道菌群参与癌症的发生发展
　　肠道菌群与癌症的发生发展关系密切，肠道菌群失调会引起肠道炎症反应，使其免疫机制下降；同时有益菌的减少，梭杆菌、肠杆菌等特殊菌的发现，为研究结癌症的发生、发展进展起十分重要的作用。
　　图片来源：摄图网
　　饮食中，由人体释放的代谢物进入肠道后，会被肠道细菌所转化，发生一系列生物反应，从而产生各种有机因子〔2〕，这些有机因子被人体吸收或重吸收后进入到血液，通过血管就可以到达身体任何部位并影响该部位的肿瘤进展。
　　1、增加毒性致癌物质，助癌发生
　　正常人肠道内的细菌共分为有益菌和有害菌两类。大多数情况下，人体肠道内的这两类菌群处于一个平衡的状态，能发酵膳食中的短链脂肪酸，其中短链脂肪酸可以通过细胞代谢等作用过程，起到抗肿瘤的作用。
　　当肠道菌群失去平衡时，有害菌的数量就会上升，增加毒性代谢产物，损伤肠道上皮细胞，或释放活性氧、胆汁酸代谢物等多种致癌物质，促进癌症的发生、发展〔3〕。
　　2、诱发肠道炎症，促癌进展
　　当肠道菌群失调时，肠道防御功能会遭受破坏，从而给大量细菌、毒素增加了进入人体的机会，从而诱发慢性炎症反应。
　　而人体在持续的炎症反应状况下，局部组织所释放的大量细胞因子会到达全身各处，形成免疫抑制，使各部位肿瘤细胞能逃脱免疫系统的监视。且慢性炎症反应会促使肠道表面逐渐转化为严重的不典型增生，导致肠道内肿瘤的形成。闫志辉及秦文燕等〔45〕研究可以证实这一点。
　　3、肠道特定细菌，成癌帮凶
　　特定细菌促使癌症的发生、发展，包括脆弱拟杆菌、产肠毒素性大肠埃希菌、球状梭菌、艰难梭菌等细菌，均会导致癌变。
　　能产生丁酸的细菌是肠道内可以分泌抗癌因子的有益菌，而球状梭菌类等能减少产生丁酸细菌的细菌种类，从而削弱人体正常的抗癌能力，因此，相比于正常人，体内含有球状梭菌类的患者的抗癌能力更弱，机体内更容易导致癌变。
　　李胜兵等〔6〕研究表明，艰难梭菌感染与大肠癌的发生、发展密切相关，与病理分期、CDX2表达有显著相关性。
　　因此，肠道菌群失调、特定细菌的产生及优势杆菌的减少，均会增加机体内肿瘤发生的可能。
　　4、肠道有益菌与免疫系统，相互促进
　　免疫系统是防御病原体、抵抗疾病的第一道主要防线。肠道菌群与免疫系统密切相关，相互影响。
　　Donaldson等〔7〕研究指出，部分特定肠道有益菌可促进机体免疫机制，增强机体免疫功能，防御病原体的入侵；反之免疫机制的增强，能促进有益菌的繁殖及产生，改善肠道菌群稳态，减少肠道免疫机制异常情况的发生，阻断癌症的发生、发展。
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　　综上所述，肠道菌群对我们的健康起到了至关重要的作用，一旦肠道菌群的平衡被破坏，就会导致疾病甚至某些癌症的发生，甚至还会影响癌症对治疗的响应。那么，肠道菌群的存在，是否只会对机体产生负面影响呢？我们是否可以利用肠道细菌来帮助我们抵抗疾病和癌症或缓解其症状呢？
　　因此，科普君结合近期国际上发表的相关文献，为觅友们整理了肠道菌群在癌症治疗中最为关键的几点作用。
　　二、肠道菌群提升癌症治疗的有效率
　　对于大多数晚期癌症患者，放化疗、免疫、靶向治疗是主要的手段。但是，这些药物会引起与治疗相关的高发病率和死亡率，并产生严重的副作用，费用高昂和不可避免的耐药性是药物治疗的弊端。
　　肠道菌群可以提供一种新颖的方法来增强目前的癌症药物的功效，降低毒性，并提高对免疫疗法的敏感性。
　　1、提高免疫治疗成功率，肠道菌群大显身手
　　有趣的是，最近的人类临床研究和临床前试验表明，免疫治疗剂的功效受患者肠道菌群的影响。某些肠道细菌菌株可以促进PD1抑制剂的作用，某些菌株则抑制它。与具有不利微生物的患者相比，具有有益肠道微生物组的患者显示出对免疫治疗的增强响应。
　　《Science》、《Nature》杂志报道多篇惊人的医学发现，研究人员通过对接受过PD1抑制剂治疗的不同癌症类型的患者进行大规模分析，证明了肠道微生物在免疫治疗中确实起着决定性作用。
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　　2、提高化疗有效率，降低副作用
　　根据既往的研究，各种特定的微生物群会影响各种常规化学疗法的功效，此外化疗引起的某些副作用通常非常严重，患者无法接受足够剂量的化合物或足够的治疗时间，而最近的研究表明肠道微生物可以显著降低化疗的副作用，增加患者的耐受性，从而达到更好的治疗效果。
　　当化疗时，每次都会减少肠道中的细菌，这种减少会产生促进大脑触发炎症的信号，导致诸如疲劳，体重减轻以及认知障碍等症状出现。由此可见，调节肠道菌群不仅可以平息化疗的恶心和腹泻等常见副作用，还可以减缓癌症幸存者常见的一些不良反应。
　　3、降低放疗副作用，提高治疗效果
　　放射疗法是通过破坏癌细胞的DNA而杀伤肿瘤，还可以促进全身免疫和炎症，是治疗肿瘤的有效方法。不幸的是，放疗会引起一些副作用，如严重口腔粘膜炎和胃肠道损伤可能会限制治疗的完成。
　　在一些临床研究中，已证明益生菌有助于预防与辐射有关的肠病。含有双歧杆菌，嗜酸乳杆菌，干酪乳杆菌和含有链球菌，乳杆菌和双歧杆菌属的制剂。已证明可减少辐射引起的肠道毒性，例如腹泻。
　　4、增加T细胞回输的成功率，促进肿瘤萎缩
　　研究证实，肠道菌群可以有效提高抗肿瘤CD8T细胞回输的成功率。用抗生素减低宿主肠道菌群，会显著降低肿瘤抑制作用。给试验小鼠输注含微生物配体血浆，可以增强CD8细胞激活，促进肿瘤萎缩。
　　因此，肠道微生物的调节与干预在各类癌症治疗中都具有重大意义，未来针对微生物群的治疗干预将是用于癌症治疗的精确和个性化治疗的下一个领域之一。
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　　三、写在最后
　　在癌症和免疫疾病等领域，调整肠道微生物组来提高疗效是目前热门研究方向之一，肠道菌群影响着肿瘤的发生、发展。
　　此外，肠道菌群在肿瘤免疫治疗过程中也发挥了重要作用，年初《美国医学会杂志（JAMA）》和《柳叶刀》子刊也分别发表社论探讨，个体化的益生菌群可能是未来的治疗策略，这提示未来对肠道菌群进行干预提高肿瘤疫治疗效果或是肿瘤精确和个性化治疗的发展向。
　　随着肠道菌群影响肿瘤发生发展的机制被逐渐阐明，越来越多的益生菌加入到了肿瘤放疗、化疗和免疫治疗策略之中，患者的预后也得到了明显的改善。
　　无论是利用自身肠道的细菌，还是调动自身的免疫因子，科普君希望像这种通过调节患者自身免疫功能就能击败癌症的治疗方式会越来越多，让患者有更多更好的治疗选择和预后！
　　责任编辑：觅健科普君
　　封面图片来源：摄图网
　　参考文献：
　　〔1〕LuuM，RiesterZ，BaldrichA，etal。MicrobialshortchainfattyacidsmodulateCD8Tcellresponsesandimproveadoptiveimmunotherapyforcancer。NatCommun。2021；12（1）：4077。
　　〔2〕FUJISAKAS，AVILAPACHECOJ，SOTOM，etal。Diet，genetics，andthegutmicrobiomedrivedynamicchangesinplasmametabolitesJ。CellRep，2018，22（11）：30723086。
　　〔3〕何铖，曾庆新。肠道菌群与结直肠癌关系的临床进展〔J〕。当代医学，2021，27（17）：193194。
　　〔4〕闫志辉，崔立红，浦江，等。结直肠癌及肠道腺瘤性息肉患者肠道菌群失调情况及相关危险因素分析〔J〕。解放军医药杂志，2017，29（5）：2529。
　　〔5〕秦文燕，曹群奋，林琪，等。宁波地区人群肠道菌群的特点及对结直肠癌与癌前病变发生和发展的影响〔J〕。中华全科医学，2017，15（11）：19621966。
　　〔6〕李胜兵，刘海鸿，辛英瑛，等。艰难梭菌感染与大肠癌及大肠腺瘤的相关性分析〔J〕。中国微生态学杂志，2018，30（3）：300303。
　　〔7〕DonaldsonGP，LadinskyMS，YuKB，etal。GutmicrobiotautilizeimmunoglobulinAformucosalcolonization〔J〕。Science，2018，360（6390）：795800。