脸红皮损低血压，久治不愈，有可能是这种癌症在作怪丨全力纳罕

　　2013年，北京一家著名医院的心血管内科收治了一位58岁的患者，这位大爷住院的理由，是给自己持续了12年的症状，要一个明确的诊断。乍一听的话，就像是那种多方求医无门的标准疑难杂症。
　　如果把症状和病史一介绍，估计很多人也会在诊断思路上挠头：患者主诉每年会发作14次的面部、前胸皮肤潮红，发作时伴有鼻塞、眼球充血、胸腹部不适，听起来就很像脸红脖子粗。症状出现的12小时后，患者血压还会明显下降。
　　最严重的几次发作中，患者甚至短时间失去意识，这次也是因为严重发作而住院，患者的血压降到了7243mmHg，直接上了重症监护，但在用多巴胺、去甲肾上腺素维持血压后，患者也像以往一样很快就恢复如常，各种症状逐渐消失。
　　虽然患者被送到心内科住院，但发作时并不伴有心血管疾病常见的胸痛、发热和呼吸困难症状。患者自己也想不到每一次的症状发作，和饮食、休息、季节等因素有明显的关系。
　　遇到这种不容易诊断的病例，首先是要全面完善检查。但血常规、肝肾功能、血气分析、肿瘤和风湿性疾病标志物、甲状腺功能等实验室检查，以及超声CTMRI等影像学检查，一大堆做下来的结果，又全都是阴性或无特殊。
　　各种检查检测做下来没有线索，下一步咋办？
　　（图片来源：Pixabay）
　　到了这一步，大家说该怎么办？或者换个问法，诊断的头绪在哪里呢？
　　最终给医生们提供诊断关键线索的，是对患者胰蛋白酶水平的检测，发病当天这一指标为81。6ngml，9天后降到36。3ngml，但仍然高于参考值上限（13。0ngml）。
　　医生们接下来通过骨髓穿刺，找到了诊断核心依据多灶性肥大细胞密集浸润，加上前面的胰蛋白酶升高，让诊断被最终确定。患者这才知道自己所患的病，是相当罕见的系统性肥大细胞增多症（SystemicMastocytosis，SM）。
　　患者骨髓涂片结果，可见显著肥大细胞浸润
　　（图片来源：ExperimentalandTherapeuticMedicine）
　　好消息是，这位患者相对比较幸运，在此后的四年随访内不需要治疗，也没有再次出现发作〔1〕。但如果发展到晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM），那患者的症状和凶险程度可就完全不一样了，过往也会非常缺乏治疗手段。
　　肥大细胞浸润，全身各处遭殃
　　从病名就能看出来，系统性肥大细胞增多症的病根，就在肥大细胞这种免疫细胞身上：形态不规则的肥大细胞，由于某些原因开始大规模异常增殖，并且浸润到患者皮肤，或者是全身各处的组织器官。
　　细胞形态不规则、异常增殖和浸润导致症状，这听起来和癌症就很像，所以过去在疾病分类中，系统性肥大细胞增多症曾经属于骨髓增殖性肿瘤（MPNs）的一个亚型，一直到2016年世卫组织修订血液肿瘤分型，才将它专门独立出来〔2〕。
　　目前对于系统性肥大细胞增多症，我国还没有具体的发病率报告，丹麦全国性研究报告的患病率是10万分之12，其中AdvSM的占比约为1020，德国研究推测的AdvSM发病率在百万分之0。85。2。这么低的发病率，也比较符合疑难杂症都罕见的认知〔34〕。
　　不过系统性肥大细胞增多症的发病率，也可能因为它的确诊困难而被低估了。由于肥大细胞可能浸润到各种部位，患者的症状表现也是多种多样，下面这张图列出的还只是一部分较为常见的症状〔5〕，病例报告中的情况就更是千奇百怪了。
　　常见的SM症状及提示浸润部位倾向
　　（图片来源：AmericanJournalofHematology，自行汉化及修改版）
　　像开头提到的这位患者大爷，表现出的皮肤潮红、低血压等症状，就不容易一下子被确诊。而AdvSM患者如果伴有血液肿瘤（SMAHN），或是达到肥大细胞白血病（MastCellLeukemia）的程度，表现又会类似淋巴瘤、白血病患者。
　　要准确诊断系统性肥大细胞增多症，应该注意哪些指标和检测呢？
　　临床诊断不易，检测需要努力
　　确诊系统性肥大细胞增多症，要看患者的临床表现和症状，是否符合世卫组织诊断标准中的主要标准一条次要标准，或者3条次要标准。像这种需要卡诊断标准的疾病，确诊起来一般都不容易，具体标准是这样的：
　　WHO制定的SM诊断标准
　　根据这些标准确诊系统性肥大细胞增多症后，还需要进一步评估患者是否有B症状、C症状对患者所属的亚型进行判断，这里就不完全展开了。下面这张流程图，清晰地给出了对疑似患者的诊断流程：
　　SM诊断流程
　　（图片来源：AmericanJournalofHematology）
　　但是从临床上的实际情况来看，次要诊断标准中的胰蛋白酶检测频率就比较低，骨髓穿刺进行涂片也是需要慎重考量的。而即使是在妙佑医疗国际（MayoClinic）这样的顶级医院，也没有对所有患者检测KITD816V这个关键的突变〔6〕。
　　关于KIT基因的D816V突变还要多说一句，在系统性肥大细胞增多症患者中，该突变的检出率高达95〔7〕，因此被纳入次要诊断标准，也是药物研发的重要靶点。普及外周血中该突变的检测，有助于提高系统性肥大细胞增多症的检出率。
　　不过KITD816V突变的作用和意义，目前仍然不太明确，有研究认为仅存在这一突变并不足以致病〔8〕，TET2等突变对致病和预后也有重要影响，所以通过二代测序全面检测相关突变，可能比实时PCR检测单一突变，对判断预后更有价值〔9〕。
　　诊断复杂的疾病，治疗一般也会比较棘手，不过可喜的是，系统性肥大细胞增多症的治疗近年来也取得了显著进展，医生们终于摆脱了只能对症治疗的困局。
　　精准打击元凶，初步疗效良好
　　如果被确诊的患者疾病恶性程度不高，那症状一般只有与肥大细胞介质释放脱颗粒有关的面色潮红、皮肤损伤等，治疗也主要是简单对症，比如用抗组胺类药物、糖皮质激素拮抗肥大细胞介质，以及避开一些诱发症状的过敏原。
　　这些药物和治疗毕竟是治标不治本，对于恶性程度高、预后较差的AdvSM患者来说，直接清除泛滥浸润的肥大细胞才是关键，但此前国内还没有专门获批治疗的药物，在欧美获批的KIT激酶抑制剂Midostaurin疗效也比较有限。
　　不过就在2021年6月17日，美国FDA基于两项早期临床研究数据，批准能高度选择性抑制KIT激酶，有效针对KITD816V突变的阿伐替尼（Avapritinib），用于治疗成人AdvSM患者。
　　阿伐替尼可选择性和强效地抑制KIT和PDGFRA突变激酶，此类致癌激酶均通过活性激酶构象进行信号传导，而阿伐替尼是一种能够靶向活性激酶构象的I型抑制剂，因此对胃肠间质瘤（GIST）、AdvSM相关的KIT和PDGFRA突变具有广泛抑制作用，且抑制效果强于此前已上市的多激酶抑制剂药物。
　　在美国、欧盟、中国，阿伐替尼分别于2020年1月、2020年9月、2021年4月获得批准，用于治疗PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRAD842V突变）不可切除或转移性GIST成人患者，这是首个批准用于GIST的精准疗法，也是首个对PDGFRA基因18外显子突变型GIST具有高活性的药物。
　　而在AdvSM中开展的临床研究显示，阿伐替尼能够显著降低肥大细胞负荷，诱导持久缓解，且缓解深度随时间推移而加深，患者总生存期相对历史数据显著延长，有望为AdvSM的治疗带来大变革，帮助患者摆脱疑难杂症的纠缠。如果检测和诊断也能同步跟上，阿伐替尼这一精准高效的靶向药就能惠及更多患者。
　　参考资料：
　　1。ChenAT，RenXY，ChenW。Systemicmastocytosiswithflushingandhypotension：Acasereportandliteraturereview〔J〕。ExperimentalandTherapeuticMedicine，2021，21（4）：17。
　　2。ArberDA，OraziA，HasserjianR，etal。The2016revisiontotheWorldHealthOrganizationclassificationofmyeloidneoplasmsandacuteleukemia〔J〕。Blood，2016，127（20）：23912405。
　　3。CohenSS，SkovboS，VestergaardH，etal。EpidemiologyofsystemicmastocytosisinDenmark〔J〕。BritishJournalofHaematology，2014，166（4）：521528。
　　4。SchwaabJ，doOHartmannNC，NaumannN，etal。Importanceofadequatediagnosticworkupforcorrectdiagnosisofadvancedsystemicmastocytosis〔J〕。TheJournalofAllergyandClinicalImmunology：InPractice，2020，8（9）：31213127。e1。
　　5。PardananiA。Systemicmastocytosisinadults：2021Updateondiagnosis，riskstratificationandmanagement〔J〕。AmericanJournalofHematology，2021，96（4）：508525。
　　6。LimKH，TefferiA，LashoTL，etal。Systemicmastocytosisin342consecutiveadults：survivalstudiesandprognosticfactors〔J〕。Blood，2009，113（23）：57275736。
　　7。KristensenT，VestergaardH，MllerMB。ImproveddetectionoftheKITD816VmutationinpatientswithsystemicmastocytosisusingaquantitativeandhighlysensitiverealtimeqPCRassay〔J〕。TheJournalofMolecularDiagnostics，2011，13（2）：180188。
　　8。ZappullaJP，DubreuilP，DesboisS，etal。MastocytosisinmiceexpressinghumanKitreceptorwiththeactivatingAsp816Valmutation〔J〕。TheJournalofExperimentalMedicine，2005，202（12）：16351641。
　　9。PardananiA，LashoT，ElalaY，etal。Nextgenerationsequencinginsystemicmastocytosis：derivationofamutationaugmentedclinicalprognosticmodelforsurvival〔J〕。AmericanJournalofHematology，2016，91（9）：888893。
　　本文作者谭硕