未来血脂管理将瞄准甘油三酯？专家对比3类药物！丨OCC202

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　　第十五届东方心脏病学会议（OCC2021）于2021年5月2730日在上海通过线上线下相结合的形式举行，大咖云集，共话心血管领域前沿与热点。
　　来自四川大学华西医院的祝烨教授在血脂动脉粥样硬化论坛分享了主题为《甘油三酯（TG）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素吗？》的讲座。
　　医学界心血管频道特此整理，以飨读者。
　　什么是公认的ASCVD危险因素
　　截至目前，学界公认低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）为ASCVD确信的危险因素。有80胆固醇均存在于LDLC中，因此LDLC也是临床上诸多调脂药物的首要靶点。
　　但IMPROVEIT以及FOURIER研究也都证实：即使LDLC下降至非常低的水平，患者也仍存在显著的残余心血管风险。
　　IMPROVEIT研究显示：当LDLC降至54mgdL时，主要心血管不良事件（MACE）率仍达32。7；FOURIER研究显示：当LDLC降至更低的30mgdL时，MACE率也有9。8。
　　因此，探索造成残余风险的原因也成为学界的研究重点。目前研究认为因富含TG而被称为富含甘油三酯的脂蛋白（TRL）的极低密度脂蛋白胆固醇（VLDLC），以及乳糜微粒（CM）也是促ASCVD的重要危险因素。
　　图：除了LDLC，TRL也是ASCVD的危险因素
　　TG可以通过外源性和内源性途径致ASCVD。外源性途径中，富含TG的CM因体积太大不能进入内皮下，但其残粒可进入内皮下。
　　残粒中的TG还可以被脂蛋白酯酶降解并生成游离脂肪酸（FFA），进而引起局部炎症反应，促进单核细胞吞噬脂质，最终形成泡沫细胞；在内源性途径中，FFA通过脂肪分解获得并经肝脏转化为内源性TG。
　　这一部分TG储存在VLDLC中，并经胆固醇转移蛋白转移至LDLC，最终形成小而密的LDLC，并引发ASCVD。
　　综上，可以认为TG与ASCVD具有明确因果关系。且以上结论在遗传学研究、ACCORD研究、PROVEIT研究以及哥本哈根心脏研究中均得到了支持。
　　剑指TG！三类药物谁更有前景？
　　为进一步管理并控制TG所带来的心血管风险，2017年《中华心血管病杂志》刊登了由中国国家胆固醇教育计划委员会专家组制定的《高甘油三酯血症及其心血管风险管理专家共识》。
　　共识在高甘油三酯血症（HTG）的临床诊断、生活方式干预以及治疗方面给出了建议。
　　在以TRL以及残粒脂蛋白为靶点的药物治疗方面，贝特类药物、高纯度药用鱼油以及烟酸及其衍生物都曾被报道。
　　涉及烟酸应用的AIMHIGH研究比较了辛伐他汀单药应用和联合烟酸用药对冠状动脉心脏疾病、非致死性心肌梗死、缺血性卒中死亡率、急性冠脉综合征住院治疗或症状性冠状动脉或脑血管重建术发生率产生的影响。
　　结果显示，两组间并无显著差异，因此烟酸治疗也逐渐淡出视线。相比之下，贝特类药物就成了目前的主流药物。
　　FIELD研究对近1万例基线时无他汀适应症的2型糖尿病患者进行随机分组并接受非诺贝特或安慰剂治疗，结果显示：非诺贝特可显著减少HTG伴低HDLC2型糖尿病患者的心血管风险。
　　纳入ACCORD、BIP、VAHIT的荟萃分析显示，在冠脉粥样硬化血脂异常亚组中，非诺贝特可显著降低心血管事件发生率高达30，但贝特的保护作用在无血脂异常亚组中比较有限。
　　另一类有望干预TG水平的药物是鱼油。REDUCEIT研究纳入了45岁以上应用他汀治疗至少4周的HTG患者，并以高纯度十二碳五烯酸（EPA）（实验组）和矿物油（对照组）4gd处理治疗，随访中位时间为4。9年。研究的主要重点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中、冠脉重建以及不稳定型心绞痛。
　　结果显示：EPA组较安慰剂组主要终点事件发生率降低（P0。001）。REDUCEIT的成功让学界对EPA寄予厚望，然而以玉米油作为Epanova对照组的STRENGTH研究却让人失望，也因无显著临床获益而提前终止。
　　综上，到目前为止在较熟悉的三类药物中，仅有贝特类有确切的临床获益。在未来，鱼油是否能够一扫STRENGTH的阴霾也需要进一步探究。
　　崭新靶点大盘点：ANGPTL3与ApcCIII反义寡核苷酸
　　血脂领域的新兴靶点血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）能抑制脂蛋白脂肪酶以及内皮脂肪酶，从而降低LDLC、VLDLC、HDLC以及TG水平。
　　目前其单克隆抗体Evinacumab已进入III期临床研究，4周一次给药可使纯合子型家族性高胆固醇血症患者获得LDLC达到49的巨大降幅。
　　另一以RNA干扰为技术路线的AROANG3和寡核苷酸疗法的Vupanorsen在降低TG和LDLC方面也有很好效果。
　　ApoCIII是脂蛋白酯酶的抑制剂，抑制ApoCIII就可提高脂蛋白酯酶活性并增加TG水解、降低TG水平。
　　新型ApoCIII反义寡核苷酸可特异性与肝细胞表面去唾液酸糖蛋白结合、较快进入肝细胞并抑制mRNA合成。
　　相关II期临床研究显示，在应用ApoCIII反义寡核苷酸6个月后，受试者TG水平呈现剂量依赖性降低，TG最多可下降60。
　　以上两种新药还处于临床研究阶段，尚不能被临床实践所用。因此在面对TG极端升高的患者时，国内专家也在物理疗法中做出了尝试。
　　祝烨教授团队联合肾内科张凌教授团队通过双膜血浆置换（DFPP）技术为难治性高脂血症患者进行血液净化。该技术通过对血浆成分分离，可特异性筛选出血脂并进行清除。
　　与传统血浆置换相比，该技术不需要额外补充血浆，降低了过敏和输血风险；且清除特异性高，极大提高了血脂清除效率，并避免体内白蛋白和球蛋白丢失。
　　参考文献：
　　〔1〕TG是ASCVD的独立危险因素吗？IstriglycerideanindependentriskfactorforASCVD？祝烨（四川）ZhuYe（Sichuan）
　　〔2〕https：occlive。1mice。netroom61。
　　2021年5月27日30日，
　　第十五届东方心脏病学会议（OCC2021）
　　于线上线下同步召开。
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　　本文首发：医学界心血管频道
　　本文作者：锦鲤
　　责任编辑：詹雨刘凤玲
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