阻断癌细胞肆意生长路径，新药物助力肿瘤常规化疗

　　你是否也曾有这样的疑惑：肉眼都看不到的细胞癌变，如何演变成人类难以战胜的恶性肿瘤呢？
　　这取决于癌细胞的特点。
　　正常细胞具有生命周期，不断更新换代以保持平衡状态；而癌细胞则无限增殖，该凋亡时不凋亡，疯狂生长，抢夺周围的营养物质，无休无止的工作，仿佛是一个关机键失灵了的机器。
　　近期一项研究带我们找到了一个改造失灵机器的方法，让癌症不再永生。这项研究发表在顶级杂志《NatureCommunication》上，跟随洋葱一探究竟吧。
　　半分钟读全文控制细胞自身昼夜节律的分子钟在肿瘤发生和发展中具有重要作用。MYCN基因扩增可导致时钟激活因子和时钟抑制因子的功能障碍，继而导致分子钟减弱，促进肿瘤细胞存活。肿瘤细胞生存依赖的脂质代谢也与昼夜节律密切相关。通过时钟激活剂ROR的激活，可以恢复细胞分子钟，抑制脂质代谢，进而阻止神经母细胞瘤生长，还能使其对常规化疗变敏感。
　　1，癌细胞疯狂工作的原因竟是钟表坏了！
　　与人体一样，细胞也有生物钟，我们称之为分子钟。
　　两种关键开关出现故障
　　保障分子钟能够正常运转的两种关键因子分别是：时钟抑制因子REVERB时钟激活因子ROR和BMAL1
　　致使这两种开关失灵的原因基于一个叫做MYCN基因，它可以直接激活时钟抑制因子，同时抑制激活因子（失去昼夜之分），破坏分子钟的正常工作。
　　神经母细胞瘤患者的数据中也证实了，MYCN介导的ROR和BMAL1（时钟激活因子）低表达以及REVERB（时钟抑制因子）高表达与不良临床结果和分期密切相关。
　　MYCN失调是恶性神经母细胞瘤一个强大的预后标志物，几乎一半的高危神经母细胞瘤中都存在MYCN扩增。此外，MYCN致癌表达还与许多其他人类癌症相关。
　　肿瘤细胞开始昼夜不停地工作
　　当分子钟出现故障后，细胞昼夜不停地疯狂工作，源源不断地合成脂肪酸等脂质，为肿瘤维持生长提供了大量的能量物质。（好似被压榨的工人）
　　脂肪酸是恶性神经母细胞瘤细胞的生存必需的能量来源，其合成与代谢本应该受昼夜节律控制，但此时的失控状态让肿瘤细胞拥有充足的能量而肆意生长。
　　2，故障的分子钟维修之后，功能如何？
　　虽然找到了问题的根源，但解决起来仍然花费了些功夫。研究人员发现MYCN破坏分子钟的方式是通过与时钟基因启动子结合，造成了时钟核心成分BMAL1的表达抑制和振荡受损。进一步发现了利用ROR活性可以挽救MYCN介导的BMAL1表达和振荡的抑制。继而研究人员找到了ROR激动剂SR1078来修复故障的分子钟。
　　恢复分子钟
　　分子钟的恢复在神经母细胞瘤中具有明显的肿瘤抑制作用。使用了SR1078后，BMAL1表达和振荡明显恢复，MYCN扩增的神经母细胞瘤的生长也被有效阻止。
　　抑制脂质代谢
　　研究还发现，SR1078能显著减低甘油三酯及其前体甘油二酯在肿瘤内的水平，除了对分子钟的恢复，还明显抑制脂肪酸代谢、减少脂质合成，切断肿瘤的能量来源。
　　小鼠实验：对照组和SR1078（15mgkg）腹腔注射，每天一次，持续14天。治疗结束时，SR1078组的小鼠肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤细胞增殖显著降低。
　　对常规化疗变敏感
　　SR1078药物的使用，恢复了细胞的分子钟和细胞代谢，使肿瘤细胞对常规治疗敏感。将SR1078与常规疗法联合使用，可达到增强化疗疗效和减低毒性的双重效果。
　　3，洋葱建议：纠正紊乱的生物钟
　　虽然，关于细胞的分子钟与平常我们所说的生物钟有何联系，目前还没明确的结论，但可以肯定的一点是，生物节律的破坏会影响人体免疫力，促进肿瘤的发生和发展。
　　已有研究显示，在哺乳动物中，长期的昼夜节律失调（即不规律作息）可导致多种疾病的发生，还会影响细胞周期、DNA损伤等，进而增加肿瘤的生长速度。流行病学的研究发现，昼夜节律紊乱与乳腺癌、甲状腺肿瘤等的肿瘤发生有很大关系。
　　因此，无论是否为肿瘤患者，都应养成良好的作息习惯，才能提高免疫力、远离癌症！
　　参考文献
　　〔1〕Restorationofthemolecularclockistumorsuppressiveinneuroblastoma。NatCommun。2021Jun28；12（1）：4006。
　　〔2〕Circadiandisruptionpromotestumorimmunemicroenvironmentremodelingfavoringtumorcellproliferation。SciAdv。2020Oct14；6（42）：eaaz4530。
　　〔3〕生物钟基因与肿瘤〔J〕。国际外科学杂志，2006，33（004）：279283。