年纪大，睡不香原因找到！斯坦福发表Science，这种神经元

　　2022030208：58
　　在我们通常的认知里，老年人睡眠有两个很明显的特征：一是睡得少，二是睡眠轻。
　　正所谓：衰老少睡眠，睡晚觉常早；五更揽衣起，漏鼓犹考考。（五更指的是凌晨35时）
　　虽然老年人睡得少，但并不意味着他们不需要充足的睡眠，睡眠对人体有消除疲劳、恢复体力、保护大脑、增强免疫力、延缓衰老的作用，越是体弱多病的老年人越需要高质量的睡眠。
　　根据2015年美国国家睡眠基金会推荐的睡眠时间，65岁以上的老年人睡眠时间应该达到78小时。
　　老年时期睡眠欠佳，不仅是一个“跨人种”的问题，还是一个“跨物种”的问题，老年果蝇、老年小鼠同样经历着睡眠轻、夜间易醒的困扰，提示不同物种“碎片化睡眠”背后有一套共同的调控机制在发挥作用。
　　近期，来自斯坦福大学的LuisdeLecea教授领导的团队揭开了导致老年期睡得轻、易醒的神经机制，该研究发表于国际顶级期刊Science杂志。
　　首先，研究人员认为睡眠过程中容易醒，可能是调控睡眠觉醒的神经通路出了问题，于是他们决定从下丘脑泌素（hypocretins，Hcrt）神经元入手，Hcrt神经元的激活能够促进大脑从睡眠状态转醒，并维持在觉醒状态。
　　相反，如果Hcrt神经元功能丧失，则会导致发作性睡病患者白天即使力求保持清醒，但总是不可抗拒地进入短暂睡眠状态，睡眠一般持续几分钟，发作不择时间、地点及活动情况，由此可见Hrct神经元在睡眠觉醒调节的重要作用。
　　在实验中可以看到，和年轻的小鼠（35个月）相比，年老的小鼠（1822个月）整个睡眠时间段中Hcrt神经元激活的次数更多，对应的是它们睡眠中醒来的次数增多，意味着老年鼠睡眠更加“碎片化”。
　　图注：年轻鼠和年老鼠睡眠期间，非快速眼动睡眠（NREM，紫色），快速眼动睡眠（REM，蓝色），觉醒期（Wake，橘色）占比，黑色箭头指向Hcrt神经元激活
　　接下来，研究人员利用AAV病毒转染小鼠，特异地给小鼠Hcrt神经元安装了一个“光控开关”，在蓝光照射下，小鼠Hcrt神经元激活。
　　光遗传实验结果显示，在相同强度的蓝光刺激下，老年鼠Hcrt神经元迅速激活老年鼠醒来得更快，并且清醒的时间更久，而要想将睡眠中的年轻鼠唤醒，则需要更强的蓝光刺激，说明老年鼠Hcrt神经元更容易兴奋，因此老年鼠更容易从睡眠状态中转醒。
　　那么问题来了，老年鼠Hcrt神经元为何如此容易兴奋呢？
　　我们知道，神经元在安静状态下处于“外正内负”的静息电位，受到刺激后，细胞膜外Na离子大量内流产生“外负内正”的动作电位，随后，细胞膜上的电压门控K离子通道打开，K离子外流，膜内电位迅速下降，神经元重新回到“外正内负”的静息电位。
　　而老年鼠Hcrt神经元之所以容易兴奋，原因就在于神经细胞膜上的K离子通道KCNQ23数量变少，K离子外流减少，神经元产生动作电位后，不能完全恢复到静息状态，下一次只需要一个小小的刺激，又能点燃神经元，因此老年鼠Hcrt神经元更容易兴奋。
　　为了进一步证实K离子通道在这一过程中的关键作用，研究人员向年轻小鼠的Hcrt神经元中加入K离子通道的抑制剂XE991，降低神经元K离子外流，结果年轻的Hcrt神经元出现了和老年Hcrt神经元一样的兴奋性增高。
　　而如果向老年小鼠的Hcrt神经元中加入K离子通道激活剂flupirtine，促进K离子外流，就能降低老年Hcrt神经元的兴奋性，使得神经元更容易保持在静息状态，老年鼠也更不容易醒来。
　　本研究证明了老年期Hcrt神经元兴奋性增高是导致“睡眠碎片化”的关键，激活K离子通道，促进神经元恢复静息状态，降低Hcrt神经元兴奋性，则有望改善老年人睡眠浅、夜间易醒的问题。
　　“改善老年人睡眠，目前安眠药并不是一个最佳选择，长期服用很容易产生依赖性，并且会导致老年人认知功能受损，增加他们跌倒和骨折的风险。针对一个单一的靶点（K离子通道），或许能够在保证效果的同时，减少副作用。目前用于治疗癫痫的一种药瑞替加宾正是靶向类似途径的，未来在临床试验中有望用于治疗老年人失眠症状。”该研究负责人deLecea教授总结道。