陈根：mRNA疫苗的癌症治疗之路，走到哪了？

　　文陈根
　　今年的诺贝尔生理学和医学奖颁给了卡塔琳卡里科和德鲁魏斯曼，表彰他们在核苷酸碱基修饰方面的发现，这一发现扫清了mRNA疫苗从理论到应用道路上的最大障碍，让mRNA疫苗的开发成为可能。
　　在抗击新冠疫情的过程中，mRNA疫苗发挥了巨大作用，为人类度过疫情立下了汗马功劳，于是就有了获奖理由中的那句“对于新冠大流行期间，针对病毒的mRNA疫苗的快速研发至关重要”。
　　mRNA新冠疫苗的加速问世为人类带来了更多的健康保障，但其实，这只是mRNA疫苗巨大潜能的冰山一角。除了在预防传染性疾病中的作用，mRNA疫苗还有着另一个诱人的应用场景：癌症疫苗。从抗疫到抗癌，今天，mRNA疫苗的癌症治疗之路，走到哪了？斩获诺奖后，mRNA疫苗何时能攻克癌症？
　　mRNA疫苗是如何抗癌的？
　　传统疫苗也好，mRNA疫苗也好，所有的疫苗，原理都是一样的，那就是：让我们的免疫系统能够首次接触，并且“识别”病原体的外貌特征，同时产生相应的免疫反应，这样一来，当真正的病原体入侵我们人体时，免疫系统就能凭借记忆快速做出免疫反应。
　　而这些能够引导免疫系统产生记忆的病原体的外貌特征就是抗原，大多数抗原都是蛋白质。因此，疫苗研发的核心就在于如何快速生产出病原体表面最具代表性的蛋白质，并确保这些蛋白质在体内能够稳定存在，以便免疫系统有足够时间“记住”它们。
　　过去，由于科学技术的限制，科学家们只能依靠培养病原体来获取这些关键的蛋白质（抗原），或者在实验室体外合成这些抗原，然后将它们引入人体内。比如最传统的灭活疫苗，原材料就是病毒本身，再通过物理或者化学方法将病毒的蛋白质凝固，去除病毒感染活性再注入人体，然后让我们的免疫系统能识别病毒的外貌特征。
　　但对于传统疫苗技术来说，体外合成抗原一方面需要一定的时间和技术，因为它们需要精确地模拟病原体表面的特征。另一方面，一旦这些合成抗原进入人体，它们可能会受到生物降解的影响，从而减弱免疫反应的持久性。
　　而新一代疫苗，改变了传统疫苗的思路，导入的不再是蛋白质抗原，而是制造蛋白质抗原的核酸。核酸也就是人体的遗传物质，核酸分为脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA），科学家的思路也很简单，既然体外生产蛋白质这么难，那为什么不直接根据需要制造核酸，再注入人体，让人体来生产能够产生免疫反应的蛋白质？这样一来，人体细胞就可以源源不断地生产出这种蛋白质抗原，从而解决了疫苗降解的难题。
　　科学家一开始开发的是DNA疫苗，因为DNA是最基本的遗传物质，而且DNA分子不容易被降解，能够在人体细胞内存活很长的时间。但DNA疫苗的问题在于作用时间较长，需要人体细胞先将其转录成“信使核糖核酸”（mRNA），再由mRNA来指导细胞内的核糖体，才能生产出蛋白质。因为中间步骤太多，任何一步出了差错都不行，这就导致DNA疫苗进展缓慢。
　　于是有科学家想到，为什么不直接导入mRNA呢？这样不就可以快速生产出蛋白质了吗？基于这种设想诞生的就是mRNA疫苗。mRNA疫苗比DNA疫苗效率更高，因为mRNA无需进入细胞核就可以发挥功能，而DNA需要先入核，然后转录成mRNA。并且，mRNA不会插入基因组，更具有安全性。
　　相较于传统疫苗，mRNA疫苗优势就更加明显了。有一句话，说没有蛋白质就没有生命，事实也确实如此，任何生命活动都离不开蛋白质，有些蛋白质能逆转罕见疾病，有些可以修复受损心脏组织，还有一些蛋白质可以治疗癌症。
　　理论上，mRNA可以编码出所有我们想要的蛋白质，而且很容易通过体外转录过程合成。既快速，又廉价。这对于癌症治疗来说也是同样的道理，也就是说，如果我们能找到治疗癌症的蛋白质，那么我们只要注入相应的mRNA，岂不是就能治疗癌症了。顺着这一思路，mRNA癌症疫苗诞生了。
　　mRNA癌症疫苗的发展
　　当然，mRNA癌症疫苗能够发展起来，离不开今年两位诺贝尔生理学和医学得主的贡献。
　　我们要知道RNA是单链结构，所以本身就很容易被破坏，mRNA也不例外，在人体内的半衰期大概也就10小时，最重要的是人体免疫系统一旦发现外来源就会立刻把它消灭。因此，任何基于mRNA的疫苗必须得想办法“骗过”免疫系统，才能进入人体细胞并行使功能。
　　两位诺奖得主的最大功劳就是找出了导致外来mRNA分子被免疫系统排斥的原因，并且让这个问题得到圆满解决。
　　卡塔琳卡里科和德鲁魏斯曼在2005年的时候发现，修改mRNA天然尿苷上的碱基使其变成假尿苷，就能让人工合成的mRNA躲过免疫系统进入细胞发挥功效。这样一来，mRNA疫苗技术在理论框架上就不存在问题了，于是有更多眼光如炬的科学家加入了相关技术的研发工作。其中，传染性疾病与癌症，则成为了最受关注的两大热点方向。
　　肿瘤细胞的突变会产生新抗原，由于这些新抗原通常只存在于肿瘤细胞内，因此它们成为了开发癌症疫苗的有效靶点。mRNA治疗癌症的基本原理就是，利用mRNA快速表达癌症的抗原，产生抗体后杀死体内的癌细胞。
　　具体来看，当mRNA癌症疫苗进入人体细胞时，人体免疫系统就开始工作了。这种疫苗首先会指示人体细胞产生蛋白质，只要这些蛋白质存在于完整的病毒或肿瘤细胞中时，就能够被树突细胞等抗原呈递细胞识别出来，呈递给T细胞，开启免疫反应。
　　1998年，首个癌症mRNA疗法临床试验就已经在乳腺癌患者中开展，到现在已经有20余个进行中的癌症mRNA疗法临床试验，囊括了乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌等诸多癌种，其中一些已经取得了很好的疗效：
　　比如，Gritstone公司的个性化mRNA疫苗联合伊匹单抗治疗MSS结直肠癌，已让6位难治性患者获得分子学缓解，中位生存期超22个月，是无反应者的两倍；Moderna公司的个性化mRNA疫苗mRNA4157V940与K药联合治疗黑色素瘤，相比K药降低了患者44的复发或死亡风险，该疗法已获得FDA授予的突破性疗法认定；针对癌胚抗原（CEA）的mRNA疫苗AVX701治疗结直肠癌，III期患者和IV期患者的五年生存率分别达到75和17。
　　今年，《自然》杂志的一项重磅研究更是向致命的“癌症之王”胰腺癌发起了挑战。胰腺癌的新抗原表达水平很低，因此目前的免疫检查点抑制剂（ICI）对胰腺癌的疗效极为有限。
　　在这项1期临床试验中，研究团队设计了可编码数十种新抗原的mRNA疫苗，以增强胰腺癌患者免疫系统对新抗原的反应，让T细胞更容易击杀癌细胞。患者在接受免疫疗法与化疗联合治疗的同时，注射了mRNA癌症疫苗，结果大约有一半的患者会对癌症疫苗产生有效的免疫反应，并且在18个月的随访期没有复发。
　　mRNA疫苗何时能攻克癌症？
　　mRNA疫苗不仅展现出治疗癌症的潜力，更能够个性化地治疗癌症。
　　究其原因，由于不同患者的肿瘤具有各自独特的抗原特征，因此，基于这一特征的个体化癌症疫苗就成为了重点研发方向。研究人员从患者身上采集组织样本，利用基因组测序等手段从患者的肿瘤细胞中找到新抗原，并且根据新抗原序列合成mRNA，作为疫苗注射至患者体内。这些疫苗可以特异性靶向多种新抗原，激发对肿瘤细胞的免疫反应。
　　目前，数项临床试验很大程度上推动了mRNA癌症疫苗的研发进程，但还是面临不少的挑战和难题。mRNA癌症疫苗的一个主要目标是教导免疫系统识别和攻击肿瘤细胞，而不会损害正常细胞。为了实现这一目标，疫苗需要能够识别肿瘤特异性突变。然而，识别这些突变并不容易，因为它们在不同的癌症患者之间和甚至同一患者的不同病灶之间都可能不同。
　　除了肿瘤特异性突变，癌症细胞还可能具有不一致的序列，这些序列与正常细胞有所不同。这些不一致的序列也是潜在的免疫目标，但同样需要开发特定的方法来识别和利用它们。
　　当前，mRNA癌症疫苗还不能做到识别肿瘤特异性突变，也不能识别不一致序列。如何优化mRNA癌症疫苗功能还是摆在研究人员面前的一道难题。
　　并且，免疫系统通常会对自身的正常细胞产生免疫耐受性，以防止自身免疫疾病。然而，mRNA疫苗需要足够的免疫刺激来攻击肿瘤细胞，这可能会导致免疫系统攻击正常细胞。因此，研究人员需要开发方法来平衡免疫系统的反应，以确保安全性和有效性之间的平衡。
　　此外，mRNA疫苗仍未完全解决mRNA疫苗制备过程中的递送、脱靶效应和免疫原性等关键问题，尚需要持续优化的生产工艺和关键技术作为有力支撑。mRNA真正实现落地，至少还要在三个方面取得突破。一是mRNA的批量合成和稳定修饰（批量生产、提高稳定性）。二是递送技术的进步，包括提高体内转染效率、保护mRNA足够稳定以及靶向递送。三是纳米颗粒（递送载体）的批量及高重复性生产、稳定性提高。
　　当然，无论是mRNA作为外源物质的免疫原性，对不断突变的癌细胞新抗原的识别能力，还是递送问题中的挑战，都需要全球研发人员持续探索基础机制、优化研发流程。
　　在研发mRNA癌症疫苗时，科学家还在思考防患于未然的可能。大多数mRNA的癌症疫苗是用于诊疗，而非预防性的疫苗。
　　不过，mRNA癌症疫苗的未来是充满希望的。虽然许多mRNA癌症疫苗的临床试验仍处于早期研究阶段，但该领域正在迅速发展。在不久的将来，或许能够有更多mRNA癌症疫苗被研发出来，mRNA癌症疫苗的呈递也能够得到优化，应用于针对不同肿瘤的诊疗，延长患者的生命。