甘油三酯的合成代谢与脂肪组织重塑

　　脂肪酸中储存了大量能量，但它并不适合大量储存。它的极性头和疏水尾构成典型的去污剂结构，对细胞的稳定有很大威胁。少量脂肪酸可用FABP稳定，大量的就需要生成甘油三酯，储存在脂滴中。
　　脂肪酸不能直接与甘油反应，而是用脂酰辅酶A与3磷酸甘油反应，先逐步将1位和2位羟基酯化，再将3位的磷酸水解，最后酯化成甘油三酯。
　　脂肪细胞缺乏甘油激酶（GK），只能用糖酵解产生的磷酸二羟丙酮（DHAP）经磷酸甘油脱氢酶（GPD）还原，生成磷酸甘油。其它组织可通过甘油激酶磷酸化甘油生成，对糖酵解的依赖就比较小。
　　甘油三酯合成途径，引自themedicalbiochemistrypage。org
　　磷酸甘油先与一分子脂酰辅酶A生成1脂酰基甘油3磷酸，即溶血磷脂酸（LPA）。催化的酶是甘油3磷酸酰基转移酶（GPAT）。此酶有四种同工酶，分别位于线粒体和内质网。
　　LPA与另一个脂酰辅酶A生成磷脂酸（PA），由1酰基甘油3磷酸酰基转移酶（AGPAT）催化。此酶有5个同工酶，AGPAT1和2在内质网。
　　磷脂酸磷酸酶（PAP1）可除去磷脂酸的磷酸基，得到1，2二酰基甘油（DAG）。DAG与脂酰辅酶A生成甘油三酯（TAG），由二酰基甘油O酰基转移酶（DGAT）催化。人类有两种同工酶，称为DGAT1和DGAT2。
　　甘油三酯虽然毒性较小，但其储存也有严密的程序。现在认为，甘油三酯在内质网（ER）合成，DGAT催化生成的TAG被释放到内质网膜的脂双层之间。当TAG积蓄超过某一极限后，新生脂滴从ER膜出芽，释放到胞质溶胶。
　　脂滴的结构、生成与脂解，引自YaleJBiolMed。2019
　　脂滴不仅是储存单位，也是代谢单位。脂滴的分解代谢有两个主要机制：脂解（lipolysis）和脂肪吞噬（lipophagy）。脂解是经典的机制，通过ATGL、HSL和单酰甘油脂肪酶（MAGL）的连续作用释放脂肪酸。脂肪吞噬是最近发现的自噬的选择性形式，其中部分或全部脂滴被吞噬到自噬体膜内，并与溶酶体融合，通过水解酶降解。
　　脂滴也是一种多功能细胞器。除脂代谢外，它还参与内质网应激、胰岛素抵抗、自噬、线粒体和细胞核功能调控、炎症反应和病毒感染等多种生理病理过程（LipidsHealthDis。2017）。
　　perilipin5调节脂滴和线粒体代谢。引自YaleJBiolMed2019
　　很多组织细胞中都有脂滴，但最主要的还是脂肪组织，特别是白色脂肪组织（WAT）。成熟的白色脂肪细胞甚至可以被一个巨大的脂滴所充满。不过现在看来，这种情况可能是不健康的。
　　当机体能量平衡改变时，脂肪细胞的代谢改变会导致细胞数量和大小会发生改变，同时整个脂肪组织中的各种基质血管细胞和免疫细胞等都会相应改变，以适应机体新的环境状况。这一系列事件称为“脂肪组织重塑”（adiposetissueremodeling）。
　　当脂合成增加时，脂肪组织会发生扩张。扩张的具体途径有两种，增生（hyperplasia）和肥大（hypertrophy）。前者是脂肪细胞数目的增多，后者则是体积的增大。现在认为，肥大对健康不利，而成年人的肥胖主要是脂肪细胞的肥大。
　　脂肪细胞的增生与肥大。引自FrontEndocrinol（Lausanne）。2016
　　有报道称，由于GLUT4转运缺陷，脂肪细胞肥大会损害胰岛素依赖的葡萄糖摄取。肥大的脂肪细胞会形成巨大的单个脂滴，干扰肌动蛋白的运动，从而影响GLUT4存储囊泡（GSV）的转运。这会影响细胞对葡萄糖的摄取，从而加剧了胰岛素抵抗并破坏能量代谢（FrontEndocrinol（Lausanne）。2016）。
　　脂肪细胞肥大与胰岛素抵抗。引自FrontEndocrinol（Lausanne）。2016
　　相对说来，脂肪细胞增生造成的肥胖个体对胰岛素敏感，并且表现出正常的代谢参数，包括血糖和血脂水平，以及血浆炎性标志物等。这种肥胖的个体被称为“代谢健康肥胖”（MHO）。在MHO人口的一个常见特征是免疫细胞的较低数目和相对较小的脂肪细胞。
　　参考文献：
　　EvaJarc，etal。LipidDropletsandtheManagementofCellularStress。YaleJBiolMed。2019Sep20；92（3）：435452。eCollection2019Sep。
　　GizemOnal，etal。LipidDropletsinHealthandDisease。LipidsHealthDis。2017Jun29；16（1）：128。
　　SungSikChoe，etal。AdiposeTissueRemodeling：ItsRoleinEnergyMetabolismandMetabolicDisorders。FrontEndocrinol（Lausanne）。2016Apr13；7：30。