火遍电生理的脉冲消融技术，能否再度颠覆肿瘤治疗？

　　脉冲电场消融（不可逆电穿孔IRE），正在成为肿瘤微创治疗的一个全新选择。
　　因其组织选择性、非热、安全等优势，脉冲电场消融不仅可在传统的肿瘤消融适应症范围内实现更佳的即刻消融率、更低的远期复发率，还能突破传统冷热消融难以踏足的“消融禁区”近肝门区、胆囊胆管、胰腺、输尿管的肿瘤，为局部晚期癌症患者的生命及生存质量“保驾护航”。
　　自2015年由美国AngioDynamics研发的全球首款肿瘤陡脉冲治疗仪在国内获批后，作为一项创新技术，脉冲电场消融在临床肿瘤治疗上展现出较大的优势，逐步进入国内多家三甲医院。我国肿瘤陡脉冲治疗仪市场，从最初的进口厂家一枝独秀发展到如今国产创新企业群雄逐鹿；陡脉冲治疗仪适应症，也从恶性肿瘤拓展到良性结节、COPD等，目标市场不断扩容。
　　随着2021年首款国产陡脉冲治疗仪获批，肿瘤脉冲电场消融市场国产创新消息不断。国产企业已经迈过了技术的门槛，走到了商业化的“大门”前。在疫情余波过去后，放眼未来，国产企业将如何抢占市场、脉冲电场消融市场又将发生怎样的变化呢？
　　传统消融三大弊端限制推广，脉冲电场消融以其组织选择性、常温等优势突破消融禁区
　　随着微创技术的发展，消融已成为外科手术、化疗、放疗之外的重要治疗手段。
　　2022年我国共开展了约30万例肿瘤消融手术，其中射频消融和微波消融约占80，冷冻消融占比约10。但相较于欧美地区超300万例的肿瘤消融手术，基于中国庞大的肿瘤患者数量，国内市场还有很大的发展空间。据弗若斯特沙利文统计分析，2021年中国肿瘤消融市场规模为39。2亿元，预计到2025年将增长至112。2亿元。
　　传统肿瘤消融术治疗不彻底、术后易复发，一直是限制消融术式推广的一大因素。据睿笛生物创始人陈新华介绍：“传统冷热消融存在三大问题，一是‘一视同仁’，可能无差别损毁人体正常组织，医师在消融过程中为避免损伤血管而不敢大胆贴靠，可能造成漏点；二是大血管的血流有热沉效应，会带走冷热消融区域的温度，导致核心区无法达到预定温度，消融不彻底；三是消融边界不清晰，消融形成的焦痂限制能量的均匀分布。”
　　与传统的射频、冷冻、激光等消融手段不同，脉冲电场消融具有较高的组织选择性，在消融过程中不破坏人体正常的组织器官，且消融边界清晰。同时，脉冲电场消融属于非热消融，消融过程不产热，安全性较高，能用于治疗其他冷热消融手段无法触及的“禁区”。
　　远山医疗临床负责人薛志孝提到：“射频消融是通过直接高温损伤和凝固性坏死诱导细胞死亡。而脉冲电场消融引发的是细胞焦亡，使细胞膜形成不可逆的穿透性损伤，同时脉冲电场消融能重塑人体免疫微环境，患者术后产生肿瘤抗体，长期预后更好。”
　　目前脉冲电场消融可用于肝、肺、肾、胰腺、前列腺以及其他实体肿瘤，在高效治疗病灶的同时保留正常组织器官，且可重复性好，癌症患者在接受脉冲电场消融治疗后，仍可再次采取脉冲电场消融或其他手段治疗。再者，脉冲电场消融还有望联合免疫治疗，解决其响应率低、实体肿瘤治疗效果差等问题，实现“112”的治疗效果。
　　近年来，脉冲电场消融的临床证据在不断丰富，相关临床指南也在陆续推出。据《影像学引导下不可逆电穿孔消融治疗肝脏恶性肿瘤专家共识（2022版）》，对直径3cm且靠近肝门部等重要结构的肝脏肿瘤，IRE可作为治疗首选。对原发性肝癌可采用IRE或其他消融方式进行原位消融；对多发肝转移癌，推荐以IRE联合靶向、化学治疗或免疫治疗。
　　再如对“癌症之王”胰腺癌的治疗，胰腺癌发病隐匿且早期无典型症状，但疾病进展迅速、预后较差，超80的胰腺癌患者都因发现较晚失去了根治性手术机会，患者5年内生存率不足10。脉冲电场消融技术在胰腺癌治疗领域实现了优异的临床表现。在荷兰阿姆斯特丹肿瘤中心开展的PANFIREIII期临床研究中，脉冲电场治疗后局部进展期胰腺癌患者的中位无事件生存期8个月，中位局部进展时间2个月，治疗后中位生存期11个月。
　　在《胰腺癌诊疗指南（2022年版）》中提到，对局部晚期不可切除胰腺癌的患者，在行外科治疗时可采用放疗、IRE等方式对肿瘤进行局部治疗，达到增加局部控制率、缓解疼痛的作用。
　　除肿瘤治疗外，脉冲电场消融技术还可用于房颤治疗，但这两个领域的技术难点不同。在房颤消融中，能量在两个脉冲电极间起作用，做到肺静脉隔离即可；而在肿瘤消融中，两个电极间的脉冲能量必须连续且完整，如果有未覆盖的间断处，便可能使肿瘤细胞残留。因此，陡脉冲治疗仪开发难度较大，除脉冲能量的设计外，还要考虑到操作的难度、消融区域的划分等。
　　目前我国共有三款陡脉冲治疗系统获批，分别是一款进口产品和两款国产产品。AngioDynamics的NanoKnife陡脉冲治疗仪在2012年获FDA批准、2015年获国家药监局批准，近年来陆续用于国内外临床，基于其先发优势，在我国肿瘤脉冲电场消融市场中占比领先。
　　我国获批的陡脉冲治疗仪（数据来源：国家药监局）
　　一枝独秀已成过去式，三大因素制约脉冲电场消融大规模应用
　　脉冲电场消融在国内已发展近8年，但目前在肿瘤消融手术中占比仍不足1。据行业人士介绍，在2022年全国约30万例肿瘤消融手术中，脉冲电场消融的手术量大概在2、3千例左右。
　　此前长期的进口品牌一枝独秀及2年疫情期，在一定程度上放缓了技术的推广。同时，综合来看，主要是产品价格、术式操作、临床教育等影响了其大规模的临床应用。
　　穿刺布针难度较大，脉冲电场消融手术仍需全麻
　　从临床层面，脉冲电场消融手术中穿刺操作难度较大，要将多根脉冲电极精准“插入”肿瘤周边。脉冲电场消融虽为常温消融技术，但以过多脉冲电场消融时，临近电极针组织可发生凝固性坏死，因此要合理选择消融参数并避免对同一区域进行多次消融，以预防热损伤。
　　同时，由于脉冲电场消融时产生高压电脉冲，可能引发患者心率、血压升高，因此脉冲电场消融手术仍需全麻，需要复合手术室及多学科团队，一般是介入科和麻醉科配合、专业的工程师跟台，以保证手术的顺利完成。出于脉冲电场消融手术的开展条件，目前主要是在大三甲医院或大型的肿瘤专科医院开展。
　　进口脉冲电场消融设备采购价高，患者收费较高
　　国际巨头已率先布局肿瘤消融，临床证据充分，如美敦力和波士顿科学在射频消融、强生在冷冻消融领域实现领先，同时国产品牌迅速发展，搭建本土供应链，以降低设备成本价及售价。目前，射频、微波、冷冻消融已陆续纳入各省市医保。
　　相比之下，脉冲电场消融技术作为后入局者，虽已在部分省市有收费编码，但尚未大规模进入医保。同时，进口产品售价高，AngioDynamics的纳米刀主机价格仍然在700万1000万左右，耗材价格也居高不下，一定程度上影响了市场推广，目前仅进入部分三甲医院。多数需要创新技术的医院，因设备和耗材的高价“望而却步”，大部分有治疗需求的患者，也因高昂的手术费用被“拒之门外”。
　　此外，因AngioDynamics将发展重心放在欧美地区，未在国内建立分公司，短期内主机、耗材售价也难以降低。
　　临床教育不足，专业培训待加强
　　国家卫健委印发《国家限制类技术目录（2022年版）》，肿瘤消融治疗技术仍属限制类技术，对医疗机构的服务能力、人员水平有较高的专业要求。当前的消融医生主要来自介入、影像、肿瘤内科等非手术科室，还需进行专业的手术培训。
　　同时，脉冲电场消融手术主要是在医院介入科开展，但肿瘤患者一般会在肿瘤科问诊，这涉及到临床医生的协作问题，也与院内肿瘤MDT（多学科协作诊疗）模式的搭建相关。
　　以上问题关系到脉冲电场消融技术的临床教育和市场推广问题，而率先入局的AngioDynamics是通过代理商在国内进行销售，临床教育、医师培训、技术服务等方面有缺失。一位行业人士透露，“就在去年都还有很多三甲医院的肿瘤医生不知道脉冲电场消融这项技术”。
　　国产厂商探索消融参数、局麻手术、智能化操作，进一步拓展脉冲电场消融适应症
　　随着远山医疗、诺生医疗的陡脉冲治疗仪获NMPA批准，赛诺微的产品获CE认证，睿笛生物、洲瓴医疗、伽奈维医疗、三春晖医疗、迈微医疗、澍能医疗等国产厂商进入到肿瘤脉冲电场消融市场，资本也持续看好该领域的发展，近年来发生过多笔过亿融资。针对以上问题，国产厂商也提出了解决方案。
　　针对脉冲电场消融术中需全麻的问题，部分企业（如远山医疗）是通过对脉冲能量的改进，加快脉冲发放频率，以实现单针消融更大领域。但目前也并不能保证所有的肿瘤消融手术都可在局麻状态下进行，需要对适应症做严格的限定。
　　部分企业（如睿笛生物）是采用纳秒脉冲技术，纳秒脉冲电场技术以纳秒级的脉宽、超10KVcm的场强，可实现细胞内超电穿孔，不仅可使细胞膜发生不可逆电穿孔，还会让细胞核、线粒体出现功能性变化，并诱导细胞凋亡。纳秒脉冲电场消融可在提高电场强度的同时缩短脉冲宽度，从而缩短电场作用时间，避免发生肌颤。
　　今年4月，在北京清华长庚医院肝胆胰中心开展了全球首例局麻下的“微纳刀”肝癌消融手术，整个消融过程历时15分钟，且术中患者未使用任何肌松剂。
　　针对脉冲电场消融术前期操作不够便捷的问题，陡脉冲治疗设备在辅助方式上进行迭代升级，如配备手术计划系统，可通过对治疗状态的监测，自动调节消融参数，并提示医生进行消融操作。脉冲能量的参数直接关系到治疗效果，但目前最佳的消融参数组合尚不明确，需要国产厂商在临床进一步探索。有企业明确提到：“治疗参数要标准化，不要让医师自行探索。”
　　同时，内镜下的脉冲电场肿瘤消融术也是一种新的技术方向，可聚焦脉冲电场能量，同时降低手术难度。如睿笛生物研发内镜纳秒脉冲系统，和浙江大学医学院附属第一医院蒋天安主任超声团队合作，在胰腺癌精准诊治仪器研究上取得突破进展。
　　目前，国内外厂商还在逐步拓展脉冲电场消融适应症，同时丰富临床证据。AngioDynamics开展DIRECT研究，评估IRE技术治疗III期胰腺癌的有效性；与SUOCTC合作发起的RESERVE研究，评估NanoKnife系统作为前列腺癌患者局部治疗选择的使用。
　　除胰腺癌、肝癌、前列腺癌、乳腺癌外，国内企业还将脉冲电场消融用于治疗前列腺结节、COPD等领域。随着临床的应用验证、数据积累，脉冲电场消融的适应症范围将会进一步明确，从而找到优势领域。
　　业内参与者普遍认为，脉冲电场消融的未来不仅限于大三甲医院或国家级的医学中心，地市级的三甲医院只要有相应的设备和人员就可以开展手术，在基层医院的普及应用也只是时间问题。通过系统性的培训，加上手术计划系统的启用，无疑也将推动脉冲电场消融技术在各级医院的广泛应用。
　　在价格、智能化、临床教育等多方发力，推动脉冲电场消融技术下沉
　　近年来，基层开展肿瘤消融手术的条件也在逐渐成熟。国家卫健委公布全国首批肿瘤微创介入（肝癌、肺癌）建设中心遴选结果，共有301家医院入选，涵盖超一线城市的县级医院。
　　同时，国家层面也放宽了对开展肿瘤消融手术医师的要求，在2017年版的《肿瘤消融治疗技术管理规范》中提到，开展肿瘤消融治疗技术的医师需有5年以上肿瘤诊疗临床工作经验，取得副主任医师及以上专业技术职务任职资格，而在2022版的《规范》中提到需取得5年以上主治医师及以上专业技术职务任职资格即可。
　　脉冲电场消融作为肿瘤消融领域相对较新的一项微创技术，面向中国庞大的患者群体及背后不断扩张的目标市场，要实现产品的商业化落地，离不开紧抓临床需求和市场发展的底层逻辑。综合来看，脉冲电场消融技术在以下4个方面拥有独特的优势：
　　1、患者治疗获益：通过脉冲电场消融治疗，患者近期获益（如术中零出血、手术门诊化）和远期获益（如并发症减少、远期生存率高等）程度高。
　　2、技术痛点解决：突破传统肿瘤消融无法达到的“禁区”，实现更安全、精准的常温微创消融治疗。
　　3、医生自我实现：在脉冲电场消融领域，我国开展了多种适应症、技术的首例临床应用。通过创新的脉冲电场消融术式，临床专家实现在技术和行业地位上的提升；通过对创新技术的精进，中青年骨干医生和区域性专家实现操作水平的“弯道超车”；基层医生也可以掌握介入治疗的技能，提升基层医疗水平。
　　4、医疗支出：政策端发力保护创新医疗器械不纳入集采，对确有循证数据能够降低并发症、提高诊疗效率的医疗器械给予鼓励支持。分级诊疗的全面实施为国产脉冲电场治疗设备带来更多机会，两票制的落实将进一步推动行业内并购转型，产业结构不断升级。医保支付政策的改革，也推动脉冲电场的系统解决方案向着器械产品定制化和高附加值的方向发展。
　　国产创新是我国医疗器械领域不变的主题，而脉冲电场消融技术是我国少有的能与国际巨头同步竞争的赛道之一。未来，国产厂商还需从多方面发力1、推动市场准入，加快脉冲电场技术在更多省市的临床收费与医保工作；2、加强市场教育、医师培训，通过专家带教、培训班、论坛等宣传脉冲电场消融技术，培养更多能开展手术的医师，加强临床认知；3、降低手术价格，国产厂商通过自主创新、本土化生产，降低设备及耗材价格，从而降低手术费用，让更多患者受益。