泰励生物仲伯禹切入不可成药靶点，我们的差异化创新从何而来？

　　深处小分子创新药这样技术相对成熟的赛道，究竟要怎样在竞争中走出差异化，是所有入局这一领域的企业，需要进行持续且深入思考的问题。
　　泰励生物正是一家对创新性和差异化有着独立见解的小分子创新药企。它专注于发现和开发具有高度可及性的小分子癌症疗法，用以解决肺癌、胰腺癌和三阴性乳腺癌等难治肿瘤的耐药性问题。
　　2018年是中国生物医药产业的发展黄金期。随后的4年，我们见证了大分子、基因和细胞治疗等更多创新modality的崛起。但是泰励生物并未追风赶潮，而是直接瞄准貌似竞争激烈的小分子赛道，独立特行，静心历练4年，逐渐脱颖而出。
　　泰励生物为何有底气聚焦在小分子创新药领域？他们的技术创新从何而来？又是如何实现差异化定位的？近日，动脉新医药与泰励生物联合创始人仲伯禹博士聊了聊。
　　仲伯禹泰励生物联合创始人、CSO
　　成立泰励：两位经验丰富的猎药人的创业之路
　　在中石化从事了几年新产品研发后，仲伯禹发现自己对结构更为复杂的药物分子产生了浓厚的兴趣，遂在1991年踏上了赴美留学之路。最开始，他有幸得到了知名糖化学家RogerW。Binkley教授的教导，在克利夫兰州立大学应用色质联机研究糖类的独特反应；1993年，他加入西北大学药物化学泰斗RichardB。Silverman教授的研究小组，开创性地使用蛋白药物偶联、聚合物药物偶联、蛋白降解、多功能分子、同位素标记等工具，探索神经系统药物作用机制；1998到2000年，在著名有机合成化学大师AndrewG。Myers教授的指导下，仲伯禹在加州理工学院和哈佛大学完成了药物化学专业训练的最后一块拼图，由此打下了高难分子合成的功底。
　　在创立泰励生物前，仲伯禹与张彦涛相识于跨国药企礼来。2000年，从哈佛大学完成博士后训练的仲伯禹，进入礼来做新药研发。一开始，负责应用高通量组合化学技术平台寻找药物靶点的初始活性化合物，后来专注于抗肿瘤的激酶抑制剂新药研发，并在礼来扎实的科研文化熏陶中，获得了计算化学、肿瘤生物学、结构生物学、药物代谢、毒理、制剂等新药研发全方位的知识提升和技术掌控。
　　而彼时，已在礼来研发总部从事化学工艺设计数年的张彦涛，开始负责礼来与中国科研机构的合作，并在2002年代表公司参与主导了张江最早的CRO公司开拓者化学（后成为睿智化学）的组建。
　　此前，两人深知对方在各自专业上的深厚造诣，而由于CMC工艺部门和早期化合物优化的紧密合作，交流更是逐渐加深。开拓者化学成立后，为训练员工，提高效率，迫切需要资深的药物化学家的现场指导。仲伯禹数度被公司派回张江短期进驻，帮助培养了一大批年轻的化学人才。
　　仲伯禹与张彦涛的职业发展轨迹并不相同，却都以不同的方式积累了互补的经验，为泰励生物的创立奠定了坚实基础。张彦涛一直没有离开礼来，参与公司全球研发管线的管理，领导过多项新药CMC的设计和产业化，负责与中国CMO的合作，并最终成为礼来中国研发中心的创始董事总经理，以及小分子设计与发展部首席科学家。
　　仲伯禹则在礼来工作10年并将两个分子推向临床后，于2010年加入CRO公司中美冠科，并担任药物化学副总裁，在国内当时颇为艰苦的条件下，开拓了从寻找初始活性化合物，到确定临床候选化合物的全套现代新药研发过程，以独特的洞见领导了包括伯瑞替尼在内的5个项目的分子设计和临床前开发。2014年，他加入美国初创公司ImmuneSensorTherapeutics担任首席科学家，与西南医学中心著名免疫学家、cGAS发现者陈志坚JamesChen院士合作，探讨STING信号通路上的蛋白功能调控，以治疗肿瘤和自身免疫性疾病。再后来，仲伯禹受邀加入甘李药业担任化药研发副总裁。至此，他完成了从国际药企到CRO再到国内药企领导新药研发的角色转换，也锤炼了韧性实战的领导力。
　　辗转中美两地，仲伯禹积累了20多年抗肿瘤新药研发的跨国经验，他设计的化学分子里，已经有8款进入临床试验。其中，他主导研发的cMET抑制剂伯瑞替尼（以他的名字命名）进展最快，是目前选择性最好的cMET激酶抑制剂，已至III期临床试验，获批美国NDA在即。同时，这款药物也在国内纳入了突破性治疗，于近期向CDE递交了NDA，享受优先审评。
　　无论是在药企还是在CRO领导研发，仲伯禹始终在琢磨更有效的发现小分子新药的途径。在看到了中国生物医药产业的突破式发展后，创业的想法更加明确。
　　2018年，恰逢张彦涛从礼来提前退休，他一直对搭建一个不同打法且精小敏捷的新药研发平台充满了兴趣与热情，而且，他觉得能找到像仲伯禹这位老朋友一样有着做药持续成功记录的药物设计师，比找大熊猫还难，因此，两人便一起创立了泰励生物。
　　综合两人在小分子领域多年的开发经验，泰励生物成立伊始，定位便直指差异化的分子设计，从肿瘤耐药机制出发，专注开发具有高度可及性的小分子癌症疗法。
　　在仲伯禹看来，二人共同创业的经历，是一种经过时间沉淀后，自然而然、水到渠成的过程。他与张彦涛互补的从业经历，为泰励生物的成长，注入了创新的基因。
　　同为化学家，两人均精通从化合物优化到IND申报的各个环节和流程。在专业分工上，仲伯禹专注研发端，对药物分子的发现、设计与研发具备丰富经验，张彦涛则着重立项与管线管理、分子设计、CMC工艺设计，以及对外合作。在资源链接上，两人在国内外深耕新药研发多年，结交了很多资深的科研人才，对生态圈资源的能力，潜力和可及性也理解颇深。
　　不过，我们的分工并不是泾渭分明，只是各有侧重，很多事情会一起商量决定，有时一个人会讲完另一个人的话，有时又碰撞得醍醐灌顶。仲伯禹与张彦涛对泰励生物成长过程中的角色掌控，已经达成了发挥各自优势又无缝互补的默契程度。
　　Bedifferent：严立项、两条核心管线背后，还有更广创新布局
　　小分子领域技术发展成熟，入门门槛较低、同一靶点内卷现象非常严重。在临床前做出分子间的差异化数据非常难，却是行业最需要的。
　　好在两位创始人走过很多路也踩过很多坑，在技术创新的基础上，以Bedifferent为核心，从立项源头抓起，严格评估临床需求、竞争格局、自身技术优势、靶点的科学基础等多个维度。
　　在这套严谨的立项策略的支撑下，泰励生物率先推出两条亮眼的产品管线TSN084与TSN222，并且临床进展迅速。
　　TSN084是一款多激酶抑制剂，靶向CDK819以及其他几种与肿瘤增殖和免疫逃逸密切相关的激酶。除泰励生物的TSN084外，目前全球仅有1款CDK819抑制剂进入临床阶段，即RyvuTherapeutics的RVU120。
　　TSN084的差异化体现在哪里？仲伯禹介绍，RVU120是一款单靶点抑制剂，TSN084与其相比，最重要的特点是其对耐药突变的抵抗力。在肿瘤生长和免疫逃逸的多条通路抑制上，TSN084除了瞄准CDK819外，还包括cMET、FLT、NTRK等通路。在激酶抑制剂研究纷纷转向高度选择性抑制剂的趋势下，TSN084优秀的耐受性和对肿瘤发起多靶点立体进攻的能力，将带来市场潜力巨大的泛瘤种适应症的可能。
　　泰励生物将TSN084的差异化创新，同样延续到了全球首创的双功能肿瘤免疫激动剂TSN222上。
　　仲伯禹提到，TSN222通过聚焦双功能，致力于解决传统免疫激动剂的疗效持久性问题。目前，全球进入临床的小分子免疫激动剂，均为单一功能激活内在免疫系统，从有效性方面讲，效果并不算理想。泰励生物从双功能入手，不仅能激活干扰素的产生，而且能通过毒素的依序释放形成对肿瘤的选择性杀伤，从而协助建立持久的T细胞免疫记忆，控制远程和新生肿瘤的产生、生长和迁移，实现可持续性的肿瘤免疫，从而克服临床上的药效问题。
　　差异化管线布局，是否就止步于此？动脉新医药在和仲伯禹的交谈中，隐隐感受到了泰励更大的梦想聚焦素来被认为不可成药的磷酸酶。
　　目前，磷酸酶在小分子创新药中，被视为亟待开发的领域，潜力巨大但成药性差。但是，全球还没有一款靶向磷酸酶的药物上市，进入临床研究的几款药物也都集中在结构类似度较高的变构抑制机制上，成药难度可见一斑。
　　这里凸显出泰励生物的另外一位联合创始人张仲寅的影响。张仲寅教授是美国普度大学药学系主任兼普度药物研发中心主任。他是全球蛋白磷酸酶研究领域的权威人物，在相关PTP领域文章发表量和引用量均是全球第一。正是依托与普度的合作和张仲寅课题组的科研实力，泰励生物建立了蛋白磷酸化分子调控技术平台，进一步优化差异化策略。
　　想让磷酸酶的ligand成药，对于分子设计和合成能力的要求极高，基于我们团队对结构生物学信号通路的洞见，泰励生物在分子设计上具有独特的巧妙性，同时，我们在合成化学技术上具备全球领先的深厚功力，分子合成的难度对我们来说是难得的竞争门槛，因为容易做的分子常常是最易卷起来的。在仲伯禹看来，TSN084与TSN222两条核心管线的开发，为泰励生物深耕生物分子磷酸化水平的精准和多重调控，奠定了坚实的物质和科学基础。
　　资本寒冬下的生存之道：争分夺秒提高研发效率
　　2018年成立至今，泰励生物逐步构建起了以内部设计和制造为中心的核心竞争力。
　　在技术方面，有多功能药物分子设计研发平台，包括化合物分子设计与合成，以及工艺开发。特别是对于一些高难度的药物分子，泰励能够迅速开发出合适的工艺放大路径并提供多重的成药性解决方案。
　　在项目管理方面，泰励生物十分看重药物研发速度，通过一系列创新举措，将临床前研究的速度和质量推到极致。以TSN084为例，其在2021年10月获得美国FDA的IND批准后，仅仅过了3个月，就拿到了国内CDE的IND获批，随后不到两个月，就在美国完成了首例患者给药。
　　除了注重效率，泰励生物在资金管理方面也非常严格。在仲伯禹看来，不浪费投资人给予的每一颗弹药，不仅是对投资人的负责和赢得信任的基础，更是挑战团队创造力和管理实力的机会。基于之前的两轮融资，我们已建立起60多人的团队，推动了3个自研项目的中美临床申报，通过合作获得了国外一项临床试验2期药物的中国权益，与启德医药达成ADC的合作，还装修了4500平米的实验室与车间。
　　谈起与启德医药的合作，仲伯禹说，ADC疗法大热的当下，大家都集中在连接方式和抗体的变化，而有效载荷则局限于个位数的几个历史悠久的毒素上。泰励生物大概花了3个月时间，就找到了一款具有独立IP且成药性很强的分子，并进行了工艺放大，与启德医药业内领先的独特偶联方式相辅相成，加速了后续实验工作的完成。这不仅是泰励生物创新力的体现，也展示出工艺开发与化合物优化有机结合的优势。
　　20余年的创新药研发经验，让仲伯禹对创新药研发艰难之处的认识深刻而客观。失败乃药家常事，但如何让失败尽早到来，给成功让路铺路，却需要经验、韧性和创造力。中国传统文化经常讲，没有功劳还有苦劳，但是在新药研发领域中，只有成功和不成功两种状态，没有苦劳一说。只有将科研的目的定位为寻求真相而不是短暂的成功，才会产出经得起时间考验的药物，取得最后的成功。
　　抱着对新药研发的清晰认知，即使是在当今的资本寒冬，泰励生物依然扎扎实实地聚焦自己所长，践行专注创新和提升效率的理念。提及未来规划，仲伯禹说：仍然有许多有远见和价值导向的投资者在寻找机会，只是标准更高而已。我们已奠定坚实的发展基础，在管线步入临床期后，更需不断优化资金的使用，在立项上做更加严格深入的考量，持续关注发掘未被意识到的临床需求，积累高价值的核心研发资产。