跨越物种边界以求长生不老之术可能么2020腾讯科学WE大会

　　长生不老一直是人类的梦想，无论是以秦始皇为代表的追求长生古人群体，还是今天各种各样的长寿药物研究，可以说都体现了人类对长寿孜孜不倦的追求。
　　然而，追求长寿的路却十分坎坷。尽管民间有许多超级长寿的传说，不过在可以取信的考证数据里，我们并未发现人类可以活那么久。事实上，过去上百年里，人类可以考证的极限寿命都在120岁附近，似乎人类存在一个寿命极限。为了解释这个问题，早在上世纪60年代，科学家们就提出了寿命极限的问题。海夫利克在研究细胞周期的时候发现，人类细胞在体外培养的复制极限约为50多代，这样推算人类的极限寿命在100120岁左右。而科学家统计了1900年以来有记录的100岁以上的老人情况，也绝望地发现，无论这些老人如何改善这些人的存活条件，比如生活环境和医疗条件等最终统计结果显示，改善存活的效果在100岁左右达到顶峰，然后快速下降。
　　似乎冥冥之中有一种力量在那里，让所有的改善最终失效，使得人类的极限寿命停留在115125岁之间。寿命极限真的存在吗？从个体的生物学角度来看，似乎如此。然而，我们真的绝望吗？答案是否定的，至少在中内启光看来，并非如此。
　　忒修斯之船的人类寿命启示
　　公元1世纪的时候普鲁塔克提出一个问题：如果忒修斯的船上的木头被逐渐替换，直到所有的木头都不是原来的木头，船依然是船，但还是原来的船吗？尽管这个问题本身是哲学上的一个思考，但是它本身的意义却并非局限在此，至少，对于我们人类对抗寿命极限是一种思路。
　　人之所以不能长寿，根本原因在于是得病而死亡。就比如大家一贯以为自然终结的寿终正寝之类，本质上依然是机体内的疾病导致的。尤其是心脑血管疾病，是绝大多数人类正常死亡的因素。所以说，疾病是人类不能长寿的根源。然而，人的死亡，往往并不是所有器官同时死亡，事实上，大部分情况是由个别或者几个器官的衰竭无法得到修复最后引发了全身性的死亡。既然如此，那么，人类能否像忒修斯之船一样，不断更替坏掉的器官，直到最终实现了某种意义上的突破寿命极限，走向长生不老？一切都顺理成章，但是却被现实的难题给困住了，那就是：器官缺乏。器官缺乏是影响器官移植的最大障碍。人类的器官供给严重不足，每年都有大量器官需求缺口。以中国为例，每年需要进行器官移植的人群大概有150万，然而实际上呢？只有不到一万例左右可以得到器官供给实现移植。其他的人只能继续漫长的等待。尽管这些年来器官捐献越来越被更多的人接受，然而现实情况是，即便是器官移植最发达的欧美地区，器官捐献比例依然非常低，这就导致人类这艘忒修斯之船维修需要的原材料都缺乏了。不过，科学家们总是不信邪的，既然人类捐献器官比例太低，在可预期的未来也难以解决，那么能否有其他的新的器官来源呢？答案是有的，至少有两套思路，一套是异种器官移植，一种是3D打印。异种器官移植，顾名思义就是把其他物种的器官移植给人类，典型的就是猪的器官。这些年来，异种器官移植已经取得了不容小觑的进展，比如猪到狒狒的器官移植最长可以存活3年之久，这对于器官移植群体来说不异于起死回生的喜讯。
　　另一套思路是3D打印。近些年来随着3D打印技术的提升，以及人类对器官本身认知的加深，尤其是单细胞测序技术的改进，使得3D打印器官水平越来越高，甚至能打印出可泵血的心脏。一切似乎欣欣向荣，不过这背后，其实还是有很多关键难题尚待解决。比如异种器官移植，当前还难以实现长久的原位移植，以及器官移植后的排异反应和功能作用等都不尽如人意，因此还需要很长的时间探索；3D打印尽管取得了不小的进展，但是实际上，3D打印器官本身尚不成熟，打印出来的器官功能不够，并且难以精确打印出血管、神经等非常复杂精细的结构，这些都导致打印的器官无法使用。一切似乎陷入了绝望，不过这个时候，中内启光提出了新的思路，那就是：能否用动物培养人类的器官呢？说到这里，我们要插播一点背景知识，那就是人工诱导多能干细胞（iPSC）。众所周知，干细胞是人的万能细胞，可以发育成人体的所有器官。然而，人体的干细胞极难获取，且随着成长会逐步耗竭和衰老。为了解决人类难以获得自身干细胞的难题，2006年，日本科学家山中伸弥首次研究出了一种替代技术。他找到了4种因子，将其加入到正常细胞中，然后正常细胞就可以逆分化，最后倒退到像胚胎干细胞一样的存在，也就是人工诱导多能干细胞（iPSC）。这项技术可以说是石破天惊，为整个领域点亮了曙光，山中伸弥也因此获得了2012年的诺贝尔生理或医学奖。iPSC的研究成功为中内启光提供了重要素材。于是他提出了一种新的思路，那就是能否将这种细胞混合到其他动物细胞中，最后随着这些细胞的分裂和复制，尤其是干细胞本身具有无限可能，最终实现在动物中培养人的器官的难题？这就是中启内光的囊胚互补技术在该动物囊胚期时，将其他物种的iPSC混入到这个囊胚中，使其实现嵌合，最后该动物体内长出其他动物的器官。这种嵌合培养可以实现在动物体内存活其他物种的细胞，而在2010年的时候，中内启光用这种办法，首次实现了在白鼠体内培育出田鼠的胰脏。具体地说，中内首先通过基因操作的办法敲除掉小鼠的胰脏，然后从这种小鼠体内提取受精卵进行培养，并将大鼠的干细胞注入到其中。接下来，小鼠的受精卵和大鼠的干细胞一起共同发育，彼此互相混合。最后长出一个胰脏完全来自于大鼠细胞的小鼠。
　　这项研究可以说开启了一个全新的领域，小鼠（mouse）和大鼠（rat）是不同属的不同物种，最后能够在小鼠中长出大鼠的胰脏，给异种器官培养提供了一种全新的思路。要知道，这个胰脏完全是大鼠的细胞，因此，它可以直接移植到大鼠身上，不用担心排异反应。再加上这个器官本身是在动物体内发育而成的，具有完整的大鼠胰脏的功能，避免了体外培养器官缺乏功能的难题。这为我们培养人类器官提供了全新的思路。因此，中内启光意识到这种方法同样可以用于人类器官的培养。于是他提取了用动物培养人类器官的想法。通过比较，他找到了和人类体型、生理和生化等方面都比较接近的猪，并计划用猪作为供体，然后将人类的诱导多能干细胞嵌合到猪的囊胚中进行培养，以实现在猪的体内培育出人的器官。一旦成功，就可以很好地解决人类器官来源的问题。嵌合体细胞来自于具体的病人，因此无须担心免疫排斥问题，而动物体内长出的器官，自然是拥有足够的功能的。不过这一设计的未来还在未知中，因为，这套技术引发了巨大的争议。
　　争议中的嵌合胚技术
　　尽管嵌合胚技术看起来十分有吸引力，但是背后的风险也是一目了然，那就是突破我们人类的伦理限制，人和动物嵌合的生物，这种后果是难以想象的，因此网上也有很多人冠之以人兽胚、人兽杂交等说法。
　　事实上，这种担心并非杞人忧天。因为我们理论上期望着一个外来物种的干细胞嵌合到动物的囊胚中，然后干细胞随着囊胚一起发育，但是只定向发育成某一个特定的器官。然而这只是理论上的。
　　由于胚胎干细胞本身的全能性，以及我们对个体发育的的认知仍然存在很多未知，因此实现精确控制发育是一个巨大的难题。这种嵌合胚发育在某种意义来说处于失控状态，这也是为什么很多国家明确禁止这种研究。更别提，小鼠和大鼠至少同属于鼠科动物，进化关系和相似度很高。但是人和猪则属于不同的目，这种差异是否会导致嵌合培养困难甚至失败尚未知。
　　不过，总有例外，2019年，日本批准了首个人类和动物的嵌合胚实验，可谓引发了轩然大波。无论是学术界还是民间都对此表示担忧。
　　不过，任何一项技术的出现，都会面临争议。解决器官问题，其实不单单是长寿问题，更是一个现实的医学问题，毕竟每年有大量的人需要器官移植，然而器官缺口巨大，结果就是这些人不得不忍受着病痛甚至因此而失去了生命。因此，如何能够更好地解决器官来源问题，是一个迫切的现实问题。中内启光的嵌合胚技术是当前解决器官来源方案中可行性较高的一环，这也是为何日本会批准这项研究的原因之一。
　　知我罪我，其惟春秋。
　　嵌合胚到底结局如何，能否解决人类的器官移植来源问题？能否避免出现大家担心的问题？现在做评价尚早。但是技术的发展是停不下来的，让我们拭目以待。
　　11月7日，腾讯科学WE大会上，中内启光教授及数位全球顶尖科学家将为大家分享最新科学突破。一起来线上赴约吧
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