CD73靶点研发“轮盘赌”，一场实力与运气的较量

　　有一种残忍的游戏叫做俄罗斯轮盘赌。
　　它的玩法很简单，只需要一把左轮手枪，然后在手枪的六个弹槽中装入一颗或多颗子弹，任意旋转转轮后，赌徒们将对准自己的头扣动扳机。
　　赌局结束，有倒霉蛋被“爆头”撒手人寰，也有幸运儿会赚得盆满钵满。
　　这种危险又诱人的游戏，在现实生活中并不多见，但在创新药研发领域却是屡见不鲜，因为创新药研发本就是一场运气和实力的双重较量。
　　这不，在CD73靶点研发领域，一场俄罗斯赌盘游戏已然开启。
　　作为肿瘤微环境的重要开关之一，CD73能够调控ATP腺苷通路，恢复免疫细胞的免疫能力。也正因此，海外药企纷纷站上CD73的赌桌。
　　不过，既然是赌，总有输赢。随着这些药企的临床逐渐推进，临床数据将直接左右他们能否进入下一轮关卡。
　　回到国内，包括天境生物、康方生物、普米斯在内的多个玩家，也通过改良式创新的方式下注CD73赌局。
　　那么，在CD73赌桌上，谁会成为幸运儿呢？
　　01
　　被寄予厚望的肿瘤微环境“遥控器”
　　虽然尚未成药，但医学界广泛认为，阻断CD73通路是一种合乎逻辑的抗癌治疗策略。
　　这要从其机制说起。在人体内，CD73很重要的一个作用，是催化AMP（单磷酸腺苷）生成ADO（腺苷）。而ADO又会和腺苷受体A2A和A2B结合，抑制CD4T细胞、NK细胞等多种免疫细胞的活性。
　　狡猾的肿瘤细胞正是利用了这一特点，上调自身CD73表达，增加腺苷的生成，来增强免疫逃逸。
　　因此，抑制CD73酶活性以减少腺苷生成，看上去是一个增强免疫细胞免疫反应可行方法。
　　虽然因为不利的靶结合位点等原因，CD73抗体单药表现出较弱的临床活性，却没有妨碍药企的研发热情。
　　原因在于，CD73与许多其它蛋白质一起在肿瘤微环境中过度表达，并且CD73抑制剂与靶向这些蛋白质的抗肿瘤剂的组合，可能是协同作用的。例如，CD73便有可能是PD1的黄金搭档。
　　PD1开启了免疫治疗的新时代，这是人尽皆知的故事。但硬币的另一面是，PD1单药响应率较低，大约只有20的患者适用。因此，从TIGIT到LAG3，寻找PD1黄金搭档，提高免疫治疗响应率的工作从未停止。
　　在这一背景下，CD73抑制剂的研发热情空前高涨。包括百时美施贵宝、礼来、阿斯利康、吉利德在内的不少大药企，其管线中都有着CD73抑制剂的身影。
　　其中，“带头大哥”非阿斯利康莫属。在2021年ESMO大会上，阿斯利康CD73的2期临床试验结果显示，对于NSCLC患者而言PDL1单药客观缓解率18，而CD73单抗Oleclumab联合PDL1单抗客观缓解率30。
　　在联合疗法效果实现翻倍的情况下，CD73PDL1安全性与PDL1单药相似，这无疑给了CD73研发企业们更大信心。也正是凭借这一数据，阿斯利康在今年推进CD73单抗的三期临床研究工作。
　　某种程度上来说，也是这些带头大哥们进展顺利，进一步推动了CD73抑制剂的研发热潮。
　　02
　　带头大哥还未完全上岸
　　不过，火热归火热，CD73抑制剂研发现状是：革命尚未成功，同志还需努力。
　　进行CD73抑制剂研发的国际大药企，不少都吃了瘪，不是暂停临床试验就是调转临床研究方向。
　　比如说艺高人胆大的吉利德，此前开展了CD73TGF双抗的研发。但目前，吉利德已经停止CD73TGF双抗临床，转向CD73小分子抑制剂的开发。
　　碰壁的还有百时美施贵宝。2021年一季度，百时美施贵宝将CD73单抗BMS986179从临床活跃管线中移除。
　　大药厂们接连调整方向也不奇怪，新药研发总是充满不确定性，疗效或安全性往往是问题所在，CD73抑制剂也是如此。
　　疗效方面，正如上文所说，由于不利的靶结合位点和酶抑制机制等众多原因导致，CD73抑制剂要想做出效果需要两把刷子；与此同时，CD73在各种组织中的多种细胞类型上普遍表达，因此还要平衡毒副作用问题。
　　百时美施贵宝终止研发的原因，便是因为没有找到平衡之道。其CD73单抗BMS986179在单药存在毒副作用较大的情况下，调整临床策略转向联合疗法。但联合疗法也没能解决这一问题，不得不放弃赌局。
　　时至今日，即便是CD73抗体药物研发带头大哥阿斯利康也未上岸。
　　虽然公司此前公布的2期临床数据惊艳，但阿斯利康在今年8月公布的一项名为HUDSON的伞式临床试验数据显示，其CD73抑制剂似乎遭遇挑战。
　　这项实验评估了阿斯利康的PDL1与几种不同药物联用治疗非小细胞肺癌的效果，其中包括CD73与PDL1的联合疗法。
　　结果显示，CD73联用PDL1没能对接受PDL1治疗并出现进展的患者，展现更好的疗效优势。
　　虽然在这项临床试验并非“金标准”的大样本随机双盲实验，并不能因此就给其CD73抑制剂判“死刑”，但其背后透露出来的危险信号仍然值得关注。
　　03
　　国内玩家谁能弯道超车？
　　未来，任何一家企业在CD73研发领域遭遇失败，我们都不用感到奇怪。
　　一方面，这一信号通路机制仍然不够明确。虽然抑制CD73能够抑制大部分肿瘤的生长，但对另一些癌症来说可能并非如此。一些研究已经表明，高CD73表达与乳腺癌患者的预后无关，甚至高CD73表达与胃癌或直肠腺癌患者的良好预后相关。
　　另一方面，药企们研发的分子也可能存在Bug。例如，阿斯利康的CD73单抗存在一个明显的问题：“钩子效应”。钩子效应指的是：
　　药物会在某个浓度下达到最大效果，后续药量继续增高药效反而会下跌。这是因为阿斯利康CD73单抗Oleclumab的结合位点结构所导致。
　　CD73单抗研发对于抗体抗原的比例要求极为苛刻，一旦抗原抗体比例不合适，便会产生钩子效应。对于国内企业来说，这是挑战，但也是机会。目前，国内药企也在不断朝着改进方向前进。
　　例如天境生物、普米斯生物都采用了差异化的CD73结构设计避免“钩子效应”。
　　拿天境生物来说，其CD73单抗与CD73二聚体的C端结构域单价结合，从而完全抑制CD73的酶活性，不引起钩子效应。
　　还有药企希望通过开发双抗的方式解决这一问题。例如，康方生物研发了PD1CD73双抗，这种结构既能够完全抑制CD73的酶活性，又能阻断PD1介导的免疫细胞抑制，起到一箭双雕的作用。
　　无论国内药企对CD73抑制剂的改进结果如何，国内创新药行业的进步都是肉眼可见的。
　　在这个过程中，药企们可能会失败。随着国内药企持续推进CD73抑制剂的研发，也必不可免接受后期临床数据的考验。
　　但不管怎么说，受挫是药企的必经之路。也只有经过淬火历练，中国创新药企才能成为真正具备创新能力的创新药企。
　　文方涛之
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