【IHC精准检测】筛选获益人群关键抗体：Claudin18。

　　热门靶点Claudin18。2已经在多个研究中被证明在胃癌、胰腺癌等治疗中具有极大的潜力，药物研发领域也有单抗、双抗、ADC、CART等多个类型的在研产品，为了更精准的筛选获益人群，开发Claudin18。2的伴随诊断也成为相关药企和诊断企业关注的热点。在Claudin18。2检测方法和伴随诊断的开发中，抗体的选择值得进行深入讨论，比如针对Claudin还是特异针对Claudin18。2？本文将在介绍Claudin18。2靶点的基础上就抗体的选择做一些探讨。
　　Claudin18。2蛋白结构及功能特点
　　Claudin18是Claudin（CLDN）蛋白家族中的重要成员，其特有的蛋白结构和功能特点使其成为极具潜力的成药靶点。Claudin18包含两个异构体：Claudin18。1和Claudin18。2。Claudin18。1主要在肺部表达，而Claudin18。2主要在胃上皮细胞中表达，Claudin蛋白是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，是四次跨膜蛋白，包括四个跨膜结构（TM14）、细胞内N端和C末端以及两个细胞外环（ECL1和ECL2）。这种结构使得Claudin蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。
　　Claudin蛋白结构示意图
　　Claudin18。2是研究最为清楚的Claudin家族蛋白。在正常组织中，Claudin18。2的表达具有高度组织特异性，仅在埋藏于胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达，而正常组织中的单克隆抗体基本上检测不到。但是，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18。2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，理论上在胃癌（7080），针对Claudin18。2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。此外，在胰腺癌（60）、食道癌（30）中也经常观察到异常激活的Claudin18。2。这也意味着，Claudin18。2蛋白能够成为被精准打击的对象。因此，针对Claudin18。2的治疗性抗体具有更大的抗癌潜力和更低的毒性。这在肿瘤靶向治疗领域极为理想，使得Claudin18。2成为极具潜力的成药靶点。
　　靶向Claudin18。2药物开发情况
　　Claudin18。2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，众多创新药企争相布局，成为必争之靶点高地。据不完全统计，国内外已有20多家药企布局了Claudin18。2靶向药物的临床开发，包括Claudin18。2单抗、双抗、ADC和CART等药物。由于其在特定肿瘤组织中的高选择性和稳定表达，靶向Claudin18。2的候选药物已然成为继HER2靶向药物之后胃癌治疗的潜力替代方案。
　　Claudin18。2药物开发信息
　　为满足Claudin18。2诊断抗体及抗体试剂的开发，ACROBiosystems百普赛斯重磅推出由百斯医学病理平台验证的，具有充分的方法学建立和试剂开发验证数据，支持药物伴随诊断试剂盒的开发等应用。
　　产品优势
　　特异性强：无交叉反应性，可精准区分Claudin18。1和Claudin18。2；
　　定位准确：膜染色定位清晰准确，无非特异性染色；
　　灵敏度高：染色强度好，染色强弱梯度容易区分；
　　验证充分：胃癌，贲门癌，胰腺癌，结直肠癌适应症临床样本充分验证；
　　自主产权：产品全国产化，稳定供应、授权灵活；
　　服务支持：辅助验证服务，加速临床试验分析方法建立、试剂开发及转化注册服务。
　　产品列表
　　Claudin18。2免疫组化抗体
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　　Claudin18。1，Claudin18。2蛋白产品
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　　验证数据
　　精准筛选获益人群是Claudin18。2药物临床成功的关键：对参加临床试验的患者进行Claudin18。2入组检测，并同步进行伴随诊断开发，是Claudin18。2药物临床试验中不可或缺的一环。目前，靶向Claudin18。2的单抗、双抗，ADC和CART疗法均以免疫组化检测（IHC）筛查肿瘤Claudin18。2阳性高表达患者为基础。但是目前针对Claudin18。2的检测方法并未统一，因Claudin18。2在胃癌组织中存在异质性表达，免疫组化检测需要增加染色、判读切片的数量，也对抗体质量提出了更高要求。
　　Claudin18orClaudin18。2
　　Claudin18有两个异构体：Claudin18。1和Claudin18。2，蛋白序列高度同源，结构极其相似，仅在N端和第一个细胞外环（ECL1）部分约80个氨基酸残基（第一外显子）的序列中存在少量差异正常情况下，Claudin18。1表达仅限于肺部，而Claudin18。2的表达仅限于胃，诊断试剂能够精准的区分Claudin18。1和Claudin18。2是一个重要的指标。根据Claudin18。2抗体免疫组织化学交叉反应实验，Claudin18。2抗体与Claudin18。1蛋白无任何交叉反应性染色结果，可证明其拥有良好的特异性。
　　交叉反应性示例
　　靶向Claudin18。2药物所匹配的检测需要能够特异性识别Claudin18。2，才能实现精准筛选用药人群，并支持药物疗效的判断。
　　适应症肿瘤组织Claudin18。2表达
　　相关研究表明，Claudin18。2可在胃癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌等多种原发恶性肿瘤中异常表达。作为实体瘤泛癌种靶向Claudine18。2的药物，相匹配的检测抗体也可在多癌种特异性染色，这样才能够筛选适应症患者入组，药物加速获批。
　　适应症肿瘤组织样本染色示例
　　适应症肿瘤组织Claudin18。2染色标准
　　药物临床试验阶段，检测灵敏度高更有利于探索性阶段入组患者；染色强弱梯度较好，能够就cutoff进行充分探索。因此相应的抗体应具有效价高，膜染色定位清晰准确，染色强度好，染色强度梯度容易区分等性能。
　　ACRO抗体与CompetitorA产品的抗体效价对比，第一排为ACRO产品数据，第二排为CompetitorA产品数据。
　　对比结果：如上图所示，上面第一张图显示ACRO免疫组化抗体染色情况，下面的两张图为CompetitorA染色情况。通过对Claudin18。2正常胃组织染色，ACRO效价1：1000与CompetitorA效价1：200着色强度相近。
　　ACRO与CompetitorA的染色强度对比，第一排为ACRO产品数据，第二、三排为CompetitorA产品数据。
　　对比结果：如上图所示，对Claudin18。2胃癌组织染色，在稀释倍数明显高于CompetitorA情况下，ACRO抗体产品的染色强度强于CompetitorA。
　　适用平台验证数据
　　使用Claudin18。2一抗在LeicaBONDIII和Dakolink48平台分别染色。
　　使用Claudin18。2一抗染色人正常胃组织样本，阳性细胞细胞质和或细胞膜特异性阳性着色（染色强度1），无非特异性着色（染色强度1），无背景染色（染色强度1），不同平台的染色结果表明本产品适用性强，可灵活运用于多种检测平台，满足更多临床和科研需求。
　　更多免疫组化抗体热门产品
　　除Claudin18。2免疫组化抗体外，ACROBiosystems还针对其他靶点推出了由ACRODiagnostic百斯医学病理平台验证的免疫组化抗体产品。
　　ACRO免疫组化抗体
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　　（备注：姓名公司）