生存分析之Cox回归

　　转自个人微信公众号【MemoCleon】的统计学习笔记：生存分析之Cox回归。
　　随访资料的生存分析是一个很大的题目。
　　从分析的因素上看，有单因素分析和多因素分析。正如“连续资料的单因素分析常用t检验、方差分析，对应的多因素分析是多重线性回归”、“分类资料的单因素分析方法卡方分析，对应的多因素分析有logistic回归”一样，生存分析的常用单因素（或少数因素）的分析有LifeTables法、KaplanMeier法，对应的多因素模型则常用Cox回归模型（Cox风险比例模型）。从采取的分析方法上看，生存分析有非参数法（如Wilcoxon法、Logrank法）、参数法（如Weibull回归、lognormal回归等）和半参数分析（Cox回归）。Cox回归要求满足比例风险假定（proportionalhazardsassumption）的前提条件。所谓比例风险假定，就是假定风险比（HR，HazardRatio）不随时间t变化而变化。在进行生存分析前，你最好对以下的一些概念及其意义有所了解：起始事件、失效事件（FailureEvent）终点事件（EndpointEvent）、生存时间（SurvivalTime）失效时间（FailureTime）、中位生存时间（MedianSurvivalTime）、平均生存时间（MeanSurvivalTime）、删失值截尾值（censoredvalues）、生存概率（SurvivalProbability）、生存率（SurvivalRate）积累生存概率生存函数积累生存函数（CumulativeSurvivalFunction）、风险函数（HazardFunction）、累积风险函数风险函数h（t）概率密度函数f（t）生存函数S（t），概率密度函数f（t）为累积分布函数F（t）的导数，而F（t）1S（t）。可参见《生存分析》。
　　模型结构与参数释义可参见颜虹等主编的《医学统计学》，如下。对此不感兴趣而只关心操作和结果解读的，可直接越过。
　　当前笔记用STATA演示Cox回归操作。STATA在进行Cox回归分析前首先需要声明生存时间变量，另外比例风险假定是进行Cox回归的前提条件，需要进行考察和检验。
　　示例（陈启光等。医学统计学第3版）：探讨某肿瘤的预后，某研究机构收集了41例患者的生存时间（月份）、生存结构及影响因素。影响因素包括性别、年龄、病理分级、是否复发、PDL1分子。变量赋值与资料如下：
　　X1：X2：X3：X4：X5：PDL1
　　【1】数据录入：略
　　【2】声明时间变量：统计生存分析模型设定和实用工具声明数据集为生存时间数据，将在〔时间变量〕和〔失效变量〕中选择相应的变量即可。具体步骤如下：
　　相应命令如下：
　　stsettime，failure（status1）
　　也可以不指定失效值，默认不等于0的为失效值。另外scale选项可以重新定义生存时间，如本例生存时间单位是月，可以使用scale（12）后生存时间代表的就是年啦，命令为：stsettime，failure（status）scale（12）
　　【3】Cox回归：统计生存分析回归模型Cox比例风险模型，选入相应的自变量即可。主要添加自变量时应选择合适的变量类型即参照水平（默认低水平为参照），如果未经步骤【2】的生存时间变量声明，也可以在此对话框中的〔生存设置〕中声明。需要说明的是，本例有序变量按连续变量处理，性别、病例分级、复发即PDL1虽然是分类变量但都是二分类，直接按连续变量分析也不影响结果。命令为：stcoxi。genderagei。gradei。recuri。PDL1或者stcoxgenderagegraderecurPDL1。
　　结果显示相比空白模型，纳入五个变量的整体模型是有统计学意义的（LRChi222。3，P0。0005）。主要结果中默认显示的是风险比（HR），如果想显示模型系数，需要在Cox比例风险模型对话框中的〔报告〕选项卡中选中复选框〔报告系数，而不是风险比〕，HRexp（）。根据系数可得出模型为：h（t）h0（t）exp（0。113gender0。365age5。44grade1。985recur0。190PDL1）结果显示校正其他因素，女性相比男性、病例IV期相比III期死亡风险更低，但没有统计学意义；而年龄每增加一个等级、复发相对不复发、PDL1阳性相比阴性死亡风险更高（分别是1。44、7。28、1。21倍），但只有复发与否具有统计学意义。
　　很明显，模型给出是强制纳入了所有的变量的结果，但实际上有很多因素并不具有统计学意义，为了精简模型，我们可能需要对模型的变量进行筛选，可以采用逐步回归，SPSS里面可直接在〔method〕中进行选择相应的方法。STATA里面则可借助stepwise命令，Cox逐步回归菜单操作：
　　统计其他逐步估计，具体操作如下。本例采用向前逐步回归，默认wald检验，变量剔除标准P值为0。1，纳入标准P值为0。05。如果直接进行逐步回归，分析前不要忘记声明生存时间变量。
　　相应命令：stepwise，pr（0。1）pe（0。05）forward：stcoxgenderagegraderecurPDL1
　　说明：
　　stepwise，pr（0。1）pe（0。05）forward：stcox（gender）（age）（grade）（recur）（PDL1），nohr
　　pr（剔除标准），pe（纳入标准）。逐步回归方法：forward、backward，逐步回归方法：lr，默认是wald法。括号内为同进同出的变量为一个回归项，类似于SPSS里面的Block，同一个回归项中变量同进同出，比如同一个分类变量设置为哑变量后可以放在同一个回归项中。nohr表示报告系数而不是风险比。
　　逐步回归结果如下：最终引入的变量是recur和age，模型：h（t）h0（t）exp（1。756recur0。451age）recur和age的HR分别为5。791、1。569，即是否复发与年龄是该肿瘤的死亡风险因素。固定其他因素的影响，患者肿瘤复发的死亡风险是不复发的5。791倍；固定其他因素的影响，患者年龄每增加一个等级，死亡风险增加1。569倍。
　　有时候我们还想得到生存曲线。以指定协变量recur，绘制生存率曲线为例，操作如下：
　　〔图形生存分析图生存，风险，累积风险或累积发生函数〕或者〔统计后验估计〕，在打开的〔后验估计选择器〕中依次选择：设定，诊断和拟合优度分析生存函数，风险函数，累积风险等图形，点击〔开始〕进入〔曲线绘制生存函数，风险函数，累积风险函数或累积发病率函数〕对话框，界面操作如下：
　　相应命令为：stcurve，survivalat1（recur0）at2（recur1）
　　结果如下（你要是觉得图片丑可以启用图形编辑器进行编辑）：
　　你也可以绘制KaplanMeier生存函数图、KaplanMeier失效函数图、NelsonAalen累积风险函数图即平滑危险估计图等，可在〔统计生存分析回归模型图形〕或〔图形生存分析图〕中进行。
　　【4】比例风险（PH）假定检验：比例风险假定是Cox回归的前提条件，可以通过计算检验，也可以通过图示法。
　　4。1计算检验命令：整体检验单独检验每个协变量estatphtest，detail
　　菜单可通过以下途径进入
　　统计生存分析回归模型比例风险假设检验；
　　图形生存分析图stcox后比例风险假设检验；
　　统计后验估计，在打开的〔后验估计选择器〕中选择〔比例风险假定的检验〕；
　　点击〔开始〕进入对话框〔estat后验估计统计量〕，选择〔基于Schoenfeld残差的比例风险假设检验（phtest）〕。如想进一步检验每个协变量的比例风险假定，可在继续点击对话框〔estat后验估计统计量〕中的〔选项〕按钮，在打开的对话框中选择复选框〔单独检验每个协变量的比例风险假设〕。
　　结果显示P0。05，满足比例风险假设。
　　4。2图示法可以通过生存函数的双对数图（Loglogplotofsurvival）与KaplanMeier与Cox预测的生存曲线图（KaplanMeierandpredictedsurvivalplot）
　　stphplotplotssln｛ln（survival）｝curvesforeachcategoryofanominalorordinalcovariateversusln（analysistime）。Theseareoftenreferredtoas“loglog”plots。Optionally，theseestimatescanbeadjustedforcovariates。Theproportionalhazardsassumptionisnotviolatedwhenthecurvesareparallel。
　　stcoxkmplotsKaplanMeierobservedsurvivalcurvesandcomparesthemwiththeCoxpredictedcurvesforthesamevariable。Theclosertheobservedvaluesaretothepredicted，thelesslikelyitisthattheproportionalhazardsassumptionhasbeenviolated。
　　4。2。1Loglogplotofsurvival可以拟合命令单独或者分层的Cox模型，并可根据调整变量进行调整。
　　命令1：stphplot，by（recur）
　　根据分类变量recur拟合单独的Cox模型，结果是下图左；
　　命令2：stphplot，strata（recur）adjust（age）zero
　　根据分类变量recur拟合分层的Cox模型，并根据变量age进行调整，调增方法是将age值调整为0（默认是均值），结果为下图右。
　　菜单可通过以下途径进入stphplot生存函数的双对数图（Loglogplotofsurvival）
　　统计生存分析回归模型比例风险假设的图形评估；
　　图形生存分析图比例风险假设检验；
　　选入相应的自变量和分层变量即可。
　　结果显示变量recur两个水平基本“平行”，满足比例风险的假定。
　　4。2。2KaplanMeierandpredictedsurvivalplot
　　命令：stcoxkm，by（recur）
　　当然你可以单独绘制recur两个水平的观测预测曲线：stcoxkm，by（recur）separate
　　菜单操作：
　　统计生存分析回归模型KaplanMeier生存曲线和Cox预测曲线比较；
　　图形生存分析图KaplanMeier和Cox生存曲线比较；
　　选入相应的自变量即可。
　　结果显示KaplanMeier观测曲线与Cox回归预测曲线重合性较好，满足比例风险假设。
　　如果运气不好，你的数据违背了比例风险的假定，可以考虑含时依协变量的Cox回归。含时依协变量的Cox回归也可以作为验证比例风险的假设的一种手段。个人理解，这个所谓时依协变量，其实就是在Cox回归里构建的一个交互作用项。这个关于含时依协变量的Cox回归我们放在以后分享。