探讨时空多组学解码医学破局医学领域专家

　　随着2022年第二届创新时空多组学技术应用研讨会圆满落幕，时空组学也引起了众多老师的反馈和关注。最近小鹿也纷纷接受到许多老师的咨询，想要更深入了解时空组学。
　　我们知道技术的推陈出新才会不断促进组学的发展，本期小鹿特地整理了6位行业领域专家对时空组学的探讨语录，希望能解答各位老师部分心中的疑问！
　　空间多组学研究是怎么切入临床研究的？
　　空间多组学更有利于解决哪些生物学问题？
　　空间多组学与常规组学相比更能填补哪些不足？
　　空间多组学应用在国自然基金申请中的建议点？
　　空间多组学更多的应用前景？
　　（现场专家从左到右依次为：上海交通大学医学院附属瑞金医院曹亚南研究员、海军军医大学东方肝胆外科医院陈磊研究员、复旦大学附属肿瘤医院王建华教授、同济大学附属第一妇婴保健院王凯研究员、华东师范大学生命科学学院殷东敏研究员、上海交通大学吕海涛研究员）
　　带着以上的疑问，技术抢先看！看6位行业领域专家老师怎么说？解码时空多组学，助力您的科学研究。
　　上海交通大学医学院附属瑞金医院曹亚南研究员
　　问题一
　　内分泌的器官或腺体，是否存在需要解决的器官异质性分析的问题？怎么样跟空间多组学结合和交叉，怎样切入临床的需求？
　　在我们的科学研究当中，这个问题是一个重要的问题。实际上代谢和内分泌来讲，它是一个复杂的系统，涉及到很多器官。对于代谢来讲，会涉及到一些大的器官，像肝脏、脂肪、肌肉等。
　　从内分泌系统来讲，它有更加复杂分泌激素，由分泌细胞组成的一系列体系也涉及到人体的很多器官。从下丘脑到肾上腺，实际上，过去对于这些系统的认知是一个很漫长的过程。首先我们最早是从病理学开始，通过显微镜或者形态观察，但我们过去还是比较难或者很好的去认识这些组织器官的组成或细胞之间的关系。当然这在期间，我们还能通过免疫组化、免疫荧光或者其他这些组织学的方法等等；但这些研究的方法会有一些局限性。
　　它的局限性在于：
　　1。它很难是一个数据驱动型，它更多的是一个科学假设或者发现，一次可能针对一个或者是某一组标记物或者基因蛋白进行观察、验证。
　　2。有一些我们未知标志物用传统的方法确实很难去认知这种科学问题。
　　举一个例子：
　　比方说我们也知道系统与系统之间特别是对我们的内分泌代谢来讲，免疫系统、神经系统有很强的交互，特别是免疫细胞包括巨噬细胞、T细胞等。
　　在代谢里面：比方说肝脏、脂肪里面发生的一系列的变化，或者他自身的这种代谢过程的一些变化，实际上可能很多和免疫细胞有交互作用，那么像这样的一种不同系统之间的关系，如果是用这个单细胞加上空间组，实际上会给我们一个更全景的一个描绘和一个更深入的一个答案。
　　所以我觉得这方面的技术对于内分泌代谢研究来讲是非常重要的。而且目前已经有很多重要的文章发表，我相信在未来会有更多的一些重要的发现或者是过去用传统和研究手段不能够解释或者没有认识到的一些问题。可以用我们新的这些技术特别是空间组的一些技术包括空间转录组、以及空间代谢组等等这样一些技术会有个更好的更重要的发现。
　　海军军医大学东方肝胆外科医院陈磊研究员
　　问题二
　　陈磊老师，您在王红阳院士团队多年，这个大团队在我国肝癌诊疗的基础和转化研究方面一直处于领先位置，其中也产生了我国第一个拥有自主知识产权的肝癌病理诊断试剂盒这样代表性的产学研成果，您能分享一下从组学基础研究到临床转化方面的成功经验吗？
　　谢谢主持人，您提的这个问题我觉得挺大的，刚好您也提到了我们第一个病理的试剂盒就是王院士做的肝癌病理诊断试剂盒。可能有些人知道这个试剂盒，从发现这个基因在肝癌里面过表达到自己做成抗体至最终拿到中国的FDA的批文，前前后后用了十年的时间。
　　但即便是我们用了十年的时间，其实我们得到的试剂盒相对来说只是病理学的诊断，什么意思呢？就是说我只有拿到了组织，我才能对肝癌进行诊断！最终我们想做的是一个诊断的试剂盒和这个诊断最好是非侵入式的。就像肝癌我切下来以后，超过百分之九十它都可以直接诊断，用我们现有的一些标志物或者病理学的形态就可以诊断。
　　所以说从我们角度来说做这种标志物的转化或者做任何一个基础研究的转化当然最终你能转化出来肯定是最好，但这个转化的路非常长也很艰辛。
　　就从肝癌病理诊断试剂盒它用了十年，当然我们现在还在做血清血脂肝癌诊断试剂盒，除此之外其实我们2018年也启动了血清血脂的FDA的试剂盒的项目。。。从2018年4月4号做到现在，我们是用了一年半的时间把五千位患者全部入住，每位患者要随访三年。到今年年底，我们这五千人，所有人都完成了三年随访。但其实我们非常忐忑，我们并不知道结果是怎么样。这个不像回顾性的研究，即便是我用独立队列去验证，但最终的转化其实也是大家美好的期望。
　　在这个过程中需要经历的坎坷，你需要有充分的准备，而且科学研究本身也是对科学的发现。在之前甲胎蛋白用了十几二十年了，为什么这么多年没有再出一个新的marker？它自然有它存在的理由。为什么所有人都在去尝试去找，那么最终现在没有一个在临床上超过甲胎？当然我们可以去做，但是我们其实自己内心上，我们不知道这个东西到最后，他能不能做得比甲胎好，或者能好到什么程度，我觉得往这条路上走肯定是没错了。
　　所以大家不管是我们做基础科研的也好、做临床转化也好、还是很多投资人也好，大家都在朝这条路上去做，但是谁最终能冲破这个起跑线，能突破终点，我们其实谁也不知道。这本来就是一个发现未知的过程，在这个过程中其实包括调整方案、包括各个协作组的这种配合都很重要。
　　总的来说，做这件事很难，但是做这事很有必要，怎么做一定要想好再做。
　　中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质国家重点实验室贺玖明研究员
　　问题三
　　空间代谢组在解决哪方面的生物学问题具有重要意义？临床研究中有哪些疼点可以采用空间分辨代谢组学的方法来解决？
　　我感觉空间代谢组学，它还是一个发展的初期。那么在前些年可能还属于分析化学家做的研究工作，最早叫质谱成像技术，属于分析化学领域的范畴。这些年可能才慢慢往临床、或者是生物医药领域去转化。其实是得益于本身技术的进一步的发展，比如说代谢物的检测覆盖度上面的一个突破。另外一个就是随着技术的成熟、包括仪器设备的稳定性等等有突破，慢慢的越来越实用，能够在临床上引起重视和发展。
　　但我想目前可能还只是处于一个过渡期，从这个分析化学家慢慢的往临床的医学专家、药理学家等等方向上去过渡。我觉得空间代谢组学技术肯定还是有一定的发展，随着技术的发展应该是会去解决临床越来越多的问题。
　　那么空间代谢组，它最大的优势就在于消耗或者是时间成本相对来说低一点，就是比如说我们要做一个组织切片的成像分析，其实消耗的主要就是一个载玻片、然后很少的试剂。那么它最大的还是这个仪器设备成本和机时的成本、以及人工的成本。另外一个优势就在于可以同时检测的化合物的数量比较多，但是他的这个问题也随之带来这些化合物的鉴定的生物信息怎么去挖掘？这个我想可能还是需要去进一步的发展？因为在生命科学的领域需要这样的一个时空分辨的技术来解决分子的这种时空的表征。然后用于这个临床的诊断和临床的应用研究。我觉得这个技术是需要去发展，然后未来的前景应该是很好的。
　　复旦大学附属肿瘤医院王建华教授
　　问题四
　　王教授您在单细胞领域已经发了好几篇文章了，作为肿瘤领域的专家，针对于空间多组学方向，您能为广大的科研工作者提一些思路和研究上的建议吗？
　　实际上肿瘤有很多种，血液肿瘤和软组织肿瘤，如何利用异质性，确实是目前临床研究非常感兴趣的问题？
　　我们用了这个单细胞测序以及相关的一些空间组学的技术，目前都非常成熟，在揭示这个异质性的重要的科学问题过程中发挥了非常重要的作用。
　　在这个应用过程中，首先要结合自己的这个研究的领域提出关键的一个科学的问题，然后利用这种比较先进的成熟的技术，能够回答这些关键的问题，针对这些关键问题列出相应的研究目标。
　　我们使用这些技术的过程中，要明确它永远是为我们解决科学问题进行服务的。其中会产生很多的数据，这些数据不光是公司帮我们做的，在后期我们分析数据、提炼数据过程中也非常重要。可能我们测序只完成其中的一半，后续这个数据的分析提炼，是非常重要的。针对这些数据的深入挖掘，后期能进一步的进行深入验证，特别是生物学功能的这种验证。
　　如果有可能的话对这种功能结合到临床上它的生物学意义到底能体现出什么样？我们陈老师和王院士在这方面，肝癌研究方面都做了非常大的突破性的工作。这些都是利用单细胞还有空间的技术，以及我们其他研究团队也非常值得学习。
　　同济大学附属第一妇婴保健院王凯研究员
　　问题五
　　您是妇产科领域的专家，利用组学研究解决具体的临床问题方面也做了很多工作，您认为目前常规的组学技术，转录组、蛋白组蛋存在哪些不足？新起的组学技术，如单细胞组学技术和空间组学技术是否能填补这方面的不足？
　　我刚才这个下午听了几个老师讲的报告，讲的都很好，学了很多东西。那么妇产科其实也不算一个小众的学科，但是我们的这个病源占了半边天包括女同志和儿童。
　　但是，这个领域其实科研方面做的并不是特别理想，我是做产科这个领域的，主要研究是胎盘。胎盘是体内唯一的一个临时性的器官，就用完就废弃了。
　　这个器官对于我们来做科研的人来说是一个非常好的东西，其他这个组织获取起来都比较难，胎盘还算是容易的。因为病人生完孩子，这个胎盘就废弃掉了。所以原来我们做的时候就是囫囵吞枣，用整个胎盘组织来做一些组学方面的分析。那结果会导致很多比较有意义的一些异质性现象给掩盖掉了。所以这也是一个很有代表性的现象。
　　我们在做各个领域可能都出现这个问题，所以才衍生出后面我们做单细胞、空代、空转等技术。我们在前面也吃过很多这方面的亏，其实做了很多的研究、很多的数据，结果最后跟我们的假设是完全不符，我们原来也很头疼到底是什么原因呢？可能当时就是异质性这块，是个最大的问题。因为胎盘，他这个组织还比较大，大概五百克一个圆饼状的组织，所以在取材的时候，肯定会导致一些偏差。
　　那后面单细胞出来以后，我们就发现这确实是非常好的技术，给我们解决很多问题。那么前面呢？就是在一九年或者二零年时候，有一篇关于月经周期的分析，其实这个是很常见的研究，那我们常规月经周期分为三个时期：月经期、周增期、分泌期，那么这篇文章挑战了传统的东西，他就是利用这个单细胞组学，发现种植的窗口期就在分泌的中后期。那它主要是根据一个纤毛上皮细胞的一个基因转录组水平的从分泌早期到分泌中后期的突然改变。
　　这个如果没有单细胞基础的话，我想这个东西是多少年都推不倒的一个东西，而且大家一直延续这个习惯，就是分为三个自然的一个周期。
　　另外还有很多例子，我想这个主要是后面可能是单细胞、空代，空转方面，肯定能弥补这方面的一些欠缺，另外肯定会有一些新的概念、新的理论、包括新的转化的东西出来。所以说我觉得是非常有意思、有意义的技术。
　　华东师范大学生命科学学院殷东敏研究员
　　问题六
　　贺玖明老师这边用小鼠、大鼠脑等做过一些简单的空间代谢组学研究，重点在疾病模型的脑代谢差异和药物分布和作用的代谢研究。脑科学是空间代谢组的重点应用方向，并且也是能发挥空代技术优势的重点领域，请问如何跟神经分子生物学结合起来，交叉做一些深入研究，作出一些重大突破？
　　我们现在神经科学的研究最主要关注的这两点：
　　第一个就是解剖学的连接；因为我们人的大脑里有八百六十亿个神经细胞，这么多神经它们是怎么做成组成连接的？这叫神经的连接组。
　　还有一个情况叫功能的连接组；不同的刺激、不同的信息输入，它引起的神经细胞的激活或者功能性的变化不一样。那么这个就有很多流行的技术，比如说叫钙成像技术它可以看哪些神经细胞被激活了？所以说这个解剖连接组和功能连接组推了好多年今年终于启动写进了中国的脑计划。
　　但是忽略了空间代谢组学研究，举个例子你们认为神经发育，大脑的发育跟代谢有关系吗？很多人说这个怎么跟代谢有关系呢？就上个礼拜清华大学的时松海教授，就是上个星期发表的乳酸的代谢居然是影响小鼠大脑皮层发育的非常重要的依据。代谢在神经的研究有一定程度的忽略。
　　还有一个例子比如说老年痴呆和帕金森病这个神经代谢也有关系？也是上个礼拜发表的一篇文章发现原来是溶酶体里面酸性环境形成障碍。导致神经代谢功能的紊乱，最后发现淀粉和蛋白的沉积，导致老年斑的出现。
　　现在我们也许太关注了神经之间的连接和神经元之间的这个功能，其实我觉得可能我们忽视了代谢物，所以我觉得这方面可能会成为神经科学未来的一个方向。
　　本篇小编整理了6位领域专家的经典问题讨论，但是讨论不仅仅如此，请继续关注本篇的下集讨论
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