费森尤斯、远大医药数亿布局，密集融资的组织工程成为风口？热文

　　底层技术的创新往往能推动多个领域的颠覆，底层技术变革浪潮下将诞生多个风口。
　　再生医学正在创造这样的变革浪潮。即使在资本寒冬下，再生医学三大范畴基因细胞治疗、组织工程、再生材料仍然热度不减。
　　在资本市场上，CGT领域是中国生物医药领域中最热门的投资领域；再生材料则是在医美领域广受关注，华东医药、爱美客、长春圣博玛生物等多家企业布局了再生医美类产品。组织工程领域则是在2023年成为热门概念，动脉网了解到，2023年上半年，国内多家组织工程企业完成融资，组织工程人工血管产品成为关注焦点。
　　实际上，再生医学三大领域的火热是相互关联的，近五年来细胞治疗的火热，大量资本和研发力量投入带动了国内再生医学上游的细胞培养设备、试剂、耗材、工艺的发展升级，这些技术相应地也为组织工程技术的发展铺路。
　　组织工程技术或许对于业内人士来说并不新鲜，国家发改委早在2008年发布的《高新技术产业化“十一五”规划》中就提出要发展组织工程产品。海外组织工程奠基企业Humacyte也在这一领域开展研究超过十年。
　　为什么这一赛道在今年突然关注度提升？组织工程技术覆盖面广，在多个临床科室发挥作用，未来将变革哪些市场？动脉网进行了梳理和采访。
　　费森尤斯、远大医药布局，多家企业聚焦人工血管
　　先来看看组织工程学是什么？
　　组织工程学（Tissueengineering），是指利用生物活性物质，通过体外培养或构建的方法，再造或者修复器官及组织的技术。
　　不同于细胞治疗，组织工程是一门结合细胞生物学和材料科学，进行体外或体内组织或器官构建的新兴学科。
　　通俗来理解，组织工程可应用于复制各种组织，如肌肉、骨骼、软骨、腱、韧带、人工血管和皮肤；生物人工器官的开发，如人工胰脏、肝脏、肾脏等；人工血液的开发；神经假体和药物传输等方面。
　　组织工程的三要素包括种子细胞、支架材料、生长因子。细胞可以分泌各种细胞因子和细胞外基质，最终形成相应的组织或器官，以修复伤口、重建功能。支架材料主要承担细胞外基质的功能，用于支撑细胞成长为一个完整的组织的框架。培养特定的细胞需要加入特定的细胞因子。
　　目前，心血管、骨科、口腔领域是组织工程技术应用较为关注的领域。动脉网整理了国内组织工程支架领域的相关融资。
　　国内组织工程支架领域相关融资（注：数据来自公开资料整理，未收录的企业欢迎联系动脉网，共同探讨。）
　　从现有的企业分布来看，现阶段，人工血管是组织工程技术企业聚焦的产品。多家组织工程企业管线中都有人工血管产品。
　　全球相关医疗器械企业也纷纷关注这一赛道。
　　人工血管是透析患者建立动静脉瘘的重要耗材。在2018年，血液透析领域企业费森尤斯就已以1。5亿美元收购了Humacyte的部分股份，作为战略合作的一部分。2021年，费森尤斯延长合作期限，向Humacyte追加2500万美元的投资。
　　Humacyte是全球组织工程领域的先行者。Humacyte由耶鲁大学院士LauraE。Niklason创立，LauraE。Niklason院士一直致力于研究用生物反应器创造血管和组织。Humacyte的组织工程人工血管产品在2013年开始临床试验，近期公布了二期研究的六年结果。
　　在心脑血管领域频频出手投资的远大医药也以约1亿元投资了海外人工血管企业Xeltis。远大医药将拥有Xeltis产品在大中华区的开发、生产和商业化权利。
　　目前Xeltis除了研发人工血管外，同时还在研发可吸收肺动脉瓣膜XeltisPV。XeltisPV由静电纺丝技术制备，因此其拥有密密麻麻的多孔微结构，正是由于这些多孔微结构存在，使得患者自身的组织能够快速填充到这些多孔微结构中，并最终形成一个新的天然心脏瓣膜。
　　不局限于财务投资，两家企业还提前锁定了组织工程相关产品的商业化权，可见对这一技术的看好。
　　在国内企业梯队中，组织工程领域也有领博生物、柔脉医疗、海迈医疗、诺一迈尔等多家企业布局，多家企业在上半年获得融资。
　　领博生物的在研产品包括生物型小口径人工血管、生物型大口径人工血管、人工食管、血管补片，生物组织补片、水凝胶系列产品等约10款组织工程产品。
　　柔脉医疗在小口径组织工程人工血管领域有突破性进展，采用了完全仿生人体组织的技术路线，模仿血管内皮细胞、平滑肌、外膜的三层组成结构，在再生血管领域。除第二代组织工程血管外，柔脉医疗也在积极布局第三代电子血管技术。作为一个平台型再生医学与人机接口公司，柔脉医疗已经汇集了包括化学、材料、生物医学工程、合成生物学、机械、电子、软件、硬件、芯片、AI算法等领域的跨学科型人才梯队，未来将突破人源化血管、人源化组织补片、人源化瓣膜、人源化胶原蛋白等全品类再生医学产品，并在人体原位监测与功能增强方面开发更多突破性的产品。
　　海迈医疗早期专注于开发和生产同种异体小口径组织工程血管，适用于慢性肾衰透析血管通路建立、下肢动脉外伤血管替代、下肢动脉粥样硬化及冠心病搭桥术。
　　诺一迈尔的产品线涵盖了静电纺、3D打印、化学合成等组织工程领域的关键技术路线，覆盖了膜、骨、胶、剂等丰富的产品形态，延伸到口腔、眼科、耳鼻喉、外科、生殖医学、运动医学等多个临床科室。
　　为什么组织工程企业在资本层面关注度提升。
　　华方资本合伙人罗王倩博士曾表示：继小分子和大分子药物之后，近年来，活细胞作为一种更为复杂的药物形式已经进入临床惠及患者。我们相信，随着多项关键技术的突破，对比细胞更为复杂的组织和器官进行体外“复制”即将成为下一阶段生物科技研究和投资的热点之一。
　　组织工程将颠覆哪些赛道？
　　从商业化角度来看，组织工程技术有望改变哪些产品和领域？
　　首先最接近商业化的产品是组织工程人工血管。传统的人工血管生产方式是人工编织，组织工程人工血管的生产方式则是让血管在体外“长”出来。
　　柔脉医疗相关负责人表示：“现有的人工血管材料由聚四氟乙烯（ePTFE）材料和涤纶材料制作，这些材料制作的人工血管容易发生钙化和血栓，影响远期通畅率。材料的限制注定了无法开发直径在6mm以下、能用于冠状动脉搭桥的小口径人工血管，迄今市场上还没有小口径人工血管产品推出。“
　　组织工程人工血管本质上是人体胶原蛋白和弹性蛋白为主的产品，相比于聚合物材料，不容易发生排异反应，在抗感染、抗钙化、抗增生和远期通畅率上表现更好。”
　　从组织工程人工血管奠基企业Humacyte公布的临床数据来看，组织工程人工血管可以实现零排异、零感染。从长期通畅率上看，Humacyte有的血管已经在体内存活了长达十年，证明组织工程人工血管抗钙化的优势。
　　Humacyte产品制造示意图
　　未来，组织工程人工血管有望用于透析动静脉瘘、小儿心脏手术、血管创伤修复、外周动脉疾病、冠脉旁路移植等场景。
　　在骨科，组织工程支架技术可用于研发关节软骨。
　　关节软骨受损后的修复一直是一大难题。人体关节软骨的自我修复能力很差，关节软骨受到破坏后难以实现自然再生，现有的临床治疗办法通常无法使透明型软骨再生。
　　关节软骨组织工程通过生物学和工程学的原理和方法构建具有生物活性的软骨组织，用以修复、改善关节软骨缺损，加快关节功能的恢复。通过体外获取并大量增殖软骨种子细胞，种植至来源广泛、可大量生产并可塑形的生物材料上，在体外构建成为软骨细胞和三维支架复合物，进而植入体内修复各种关节软骨缺损。
　　国内企业诺一迈尔正在研发关节软骨再生产品，致力于促进真正的透明软骨及其软骨下骨再生，无需使用细胞、生长因子或其他药物。
　　除了心血管和骨科领域，组织工程技术还可以用于口腔领域，用于颌骨、牙槽骨和牙体硬组织缺损修复；在妇科领域用于子宫内膜修复。
　　组织工程支架技术还面临哪些挑战？
　　组织工程支架技术的潜力是毋庸置疑的，全球也不乏停留在实验室层面的研究。但组织工程技术要想真正实现大规模临床应用，还需要迈过商业化这一门槛。
　　行业领军者Humacyte在商业化方面已经探索了十年。从表面上看，Humacyte产品商业化较慢。Humacyte商业化较慢背后有几大原因。
　　首先Humacyte作为行业奠基人，从零到一探索行业，相比于后进入者需要解决更多问题，作为技术开创者，Humacyte走的路更漫长。
　　从监管审批层面上来看，Humacyte的组织工程人工血管在FDA的审批规则中属于生物制品，而非医疗器械产品。药品和器械作为一种传统的治疗方式，主要还是聚焦于疾病组织，而再生医学是聚焦于新的细胞、组织、器官，从这个角度来看，再生医学可以与药品、器械站到同样的高度。
　　所以为了解决再生医学产品审批相关问题，FDA在2016年创建了再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。获得再生医学先进疗法资格认定后可以进入FDA的快速审批通道，与审评官员更多沟通，加速产品上市。
　　Humacyte是首家获得RMAT认定的企业，即使在快速通道内，但作为一项全新的产品，组织工程人工血管的获批认定也需要长时间的摸索。从团队上看，Humacyte团队整体“佛系”，所以整体商业化进度推进较慢。
　　对于商业化，获批上市并非是终点，产品上市后往往需要持续迭代。
　　柔脉医疗相关负责人表示：市场考验真正的产品力，组织工程领域要想诞生具有统治力、经久不衰的产品，两到三年的打磨时间远远不够，整个产业界应该具有足够耐心。尤其是对于国内企业来说，还有更多底层技术需要突破，包括核心原材料技术和上游设备的技术。
　　具体到产品而言，组织工程人工血管还需要解决与不同身体部位匹配的问题。
　　在关节软骨这一产品中，尽管关节软骨被业内预测是能够最先被成功制造的机体组织之一，但是仍面临巨大挑战，目前很少有研究能够进展到临床试验阶段。其中一个关键因素就是工程化的新软骨植入体与周围的天然软骨组织之间的生物力学不匹配。在体外制备生化性能具有一致性的新生软骨比较容易，但是不成熟的结构会导致新生软骨的生物力学性能低于天然成熟的关节软骨组织。
　　未来，组织工程技术的星辰大海远不止于人工血管或关节软骨，从现阶段疾病治疗的意义来看，组织工程有望未来复制组织、器官，为现有的疾病治疗提供全新的治疗方案。而从更长远的意义来看，组织工程技术可以成为人类生命延续的载体，脑机接口技术正在探索延续个体的思想，而肉身的复制未来有望通过组织工程技术来实现。