医药行业深度报告创新驱动，ADC药物发展加速

　　（报告出品方作者：西南证券，杜向阳）1ADC药物未来发展潜力巨大
　　1。1近年来多款ADC药物获批上市，市场规模快速增长
　　ADC（AntibodyDrugConjugate）是将细胞毒药物连接到靶向肿瘤的单克隆抗体而构成的复合体，其结合了靶向药物和化疗药物的特点，可实现精准治疗。ADC药物的概念早在1900年就被提出，然而受技术限制长期停留于理论层面。19902000年间，单抗药物获得广泛的临床应用，降低了开发ADC药物的障碍。
　　近年来ADC药物获批数量加速增长。全球首款ADC药物Mylotarg于2000年获批。较差的均一性和不稳定的药理学性质限制了Mylotarg的药效，该药物一度因副作用较大于2010年退市。20002010年间，全球无ADC药物获批上市。以Seagen（原西雅图基因）为代表的公司，历经多年研发收获了以Adcetris为代表的第二代ADC药物。20112018年，全球共有4款ADC药物获批。近年来，随着制药行业在靶点研究、毒性小分子、蛋白质工程等方面的不断积累，ADC领域的创新发展加速。2019年以来ADC药物迎来密集获批，累计共有9款药物上市，超过此前近二十年上市药物之和。
　　重磅品种频出，多款ADC药物销售额屡创佳绩。受益于ADC药物逐步扩大的适应症以及优异的疗效，ADC药物销售屡创佳绩。2021年全球ADC销售额近50亿元美元，20142021年均复合增长率约30。Adcetris于2011年获批，2021年全球销售约12。7亿美元。Kadcyla于2013年获批，2021年全球销售额约21。3亿美元。新一代ADC药物未来增长潜力巨大，Enhertu、Padcev均于2019年获得FDA批准上市，2021年销售额分别为5亿和3。4亿美元，《Nature》预计上述两款药物2026年销售分别将达到62亿美元和35亿美元。
　　1。2国内外药企一致看好ADC发展潜力，产业热度节节高
　　多个因素催化国内外药企加码布局ADC药物。随着技术的不断积累，ADC药物持续取得突破，以Enhertu和Trodelvy为代表的第三代ADC药物获批上市，其突破了固有的设计理念，取得了颠覆性的临床疗效，刺激全球药企积极布局ADC。另一方面，国内医药行业处于创新升级阶段，叠加部分ADC技术的渗透传播，中国药企纷纷布局ADC药物。近年来ADC管线交易热度升高，海外药企引进ADC项目着眼于新靶点或新技术平台。自2013年以来，国内外企业加速布局ADC药物，管线交易数量持续上升。2019年以来数个重磅品种接连刷新交易金额上限。2019年4月，阿斯利康与第一三共达成总额69亿美元的交易，引进新一代HER2ADC药物E2020年9月，吉列德斥资210亿美元收购生物科技公司Immunomedics，该公司旗下拥有FirstinclassADC药物Trodelvy。
　　国内ADC交易方式愈发多元化，资源要素流动加快，反映中国ADC领域的逐渐成熟。2019年以前，我国ADC领域的交易合作项目主要系国内企业引进海外的药物。近年来，国内药企逐渐将在研ADC药物或ADC技术平台授权给其他药企，包括国内Biopharma及海外MNC药企。国内交易合作的数量增长及交易合作方式反映了国内企业的ADC技术及产品逐步接近全球先进水平。
　　ADC药物研发投入火热，管线数量蓬勃增长。据医药魔方统计，目前全球共有400余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的超过200个。国内共有170余个ADC在研药物，其中进入临床阶段的近60个。
　　龙头生物药CDMO企业看好ADC领域发展潜力。近年ADC领域融资额增速加快，推动国内生物药CDMO领导企业扩大ADC业务平台布局。2021年5月14日，药明生物和药明康德旗下合全药业合计出资2亿美元成立药明合联，后者专注于ADC药物的CDMO业务，药明生物将已有的40余个ADC项目转入药明合联。药明合联的成立反映出药明生物对ADC未来发展潜力的乐观态度。
　　1。3ADC靶点竞争：HER2竞争激烈，创新靶点星罗棋布
　　HER2是目前全球ADC药物开发的头号靶点。根据医药魔方数据，截至2022年6月8日，全球有60款已上市或在研的靶向HER2的ADC药物，其中3款创新药和1款生物类似物ADC已经获批上市，29款ADC处于临床研究中，27款ADC处于临床前或申报临床阶段。除HER2以外，全球ADC药物在新老靶点均有布局，整体分布较为分散。ADC对靶点的要求与传统单抗有所区别，因此部分ADC成药的靶点尚无对应单抗疗法，Trop2是代表性ADC原创靶点，全球首款Trop2ADCTrodelvy，是该靶点首个上市药物；Claudin18。2是近年来产业界关注的新兴靶点，目前全球共有15款在研ADC药物；此外，在EGFR、CD19、cMet等相对成熟的靶点也有较多在研药物。
　　2ADC药物具备独特优势，拓宽加深肿瘤治疗
　　2。1ADC药物的作用机制
　　ADC也被称为生物导弹，是将类似于化疗药物的细胞毒药物与单克隆抗体连接在一起，从而实现对肿瘤组织的靶向杀伤功能的药物。ADC药物由三个部分组成：1）抗体、2）连接子（连接子）、3）效应分子（小分子细胞毒药物）。
　　效应分子是直接杀伤肿瘤细胞的毒性小分子，按照原理可分为DNA损伤类和微管蛋白抑制类。连接子负责将效应分子与单抗连接起来并在肿瘤组织部位释放，按照其断裂的方式可分为可剪切设计和不可剪切设计。ADC药物经注射进入血液循环，其抗体部分与肿瘤细胞表面的抗原特异性结合，结合形成的复合物被细胞吞入。在细胞内，可剪切连接子对肿瘤细胞内的环境因素敏感，会被特定pH值环境、蛋白酶、或某些化学物质裂解；携带不可剪切连接子的ADC药物被溶酶体消化，从而释放药物。某些ADC药物的小分子可以穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，即旁观者杀伤效应。此外，ADC也具备CDC、ADCC、ADCP等抗体的免疫效应。
　　2。2ADC药物具备独特优势
　　ADC药物结合了靶向疗法和化疗疗法的作用原理，因此兼具两种疗法的优势。由于抗体部分可以定向作用于肿瘤部位，因此ADC与化疗药物相比具有更好的安全性，其副作用更小。另一方面，传统靶向疗法通过抑制肿瘤生长或促进肿瘤杀伤的某些信号通路或生理过程发挥作用，ADC主要通过直接抑制肿瘤细胞有丝分裂、破坏DNA结构而发挥药效。
　　与单抗等靶向疗法相比，ADC从三方面拓展了其适应症。首先，ADC可用于靶向疗法并未覆盖的靶点。比如FIC药物Trodelvy开拓了靶向Trop2的疗法，为晚期三阴性乳腺癌提供了新的治疗选择。
　　2。3ADC药物的研发生产壁垒较高
　　技术平台是ADC企业的首要壁垒。毒素种类、偶联化学方法、连接子的稳定性均对药物最终的临床效果有重大影响。例如，毒性过低的毒素会限制药物的临床有效性；疏水性过强的毒素会导致ADC分子发生聚集，提高成药难度；均一性、可控性较差的偶联反应会导致ADC药物异质性过高，降低临床有效性；稳定性差的连接子会增大脱靶毒性，带来较大的安全性风险。
　　就已上市的ADC药物来看，惠氏、Immunogen、Seagen和第一三共等公司的ADC技术平台采取的毒素的种类、连接子种类各不相同。Seagen公司的vcPABCMMAE平台成熟度最高。第一三共的DXd平台则是近年来较为突出的创新性技术。
　　从药物发展历史来看，技术平台的迭代也造就了ADC药物治疗效果和市场竞争力的升级。以辉瑞的Mylotarg为代表的第一代ADC存在脱靶毒性高、药物异质性高的缺点，未能取得良好的销售回报。基于Seagen和Immunogen技术的第二代ADC，如Adcetris和Kadcyla，目前年销售额已超过10亿美元。第一三共使用专利性DXd平台所开发的药物Enhertu则取得了卓越的临床效果，未来有望成长为新的重磅品种。
　　ADC药物的CMC工艺开发难度更高。与单抗药物不同，ADC药物需要将生物大分子与高活性细胞毒小分子结合，小分子和抗体部分的分子量、亲水性等物理、化学性质差异较大。ADC药物除需要针对抗体和毒素各自进行单独的工艺开发外，还需就偶联反应进行特殊的工艺开发。例如，在利用还原半胱氨酸生成的巯基进行偶联时，需要进行相应的工艺开发以确定还原剂的最优剂量、反应温度等因素。另一方面，各组件的物理、化学性质与药物的关键质量属性互相影响，因此工艺开发受到的制约更多。例如小分子毒素的亲水性、偶联的氨基酸位点均会影响药物的载药分布及DAR值。
　　ADC生产过程涉及高毒性药物的暴露风险，因此其厂房需要更高级别的防护，例如在生产过程中，小分子毒素的称量需要在隔离器中进行，后续操作需要在相对负压的厂房中进行。ADC的偶联反应需要在专门设计的车间进行，因此产线投资较一般单抗药物更高。
　　2。4定点偶联技术有望提升ADC治疗效果
　　连接子与抗体结构中的某些氨基酸通过化学反应相连接，偶联反应（偶联方式）可分为随机偶联和定点偶联。目前已获批的ADC药物主要采用随机偶联方式，具体而言可按照抗体表面参与偶联反应的氨基酸分为1）赖氨酸随机偶联或2）半胱氨酸随机偶联：采用随机偶联的ADC药物往往均一性较差，实际上是由偶联了不同数量小分子的抗体组成的混合物，部分ADC药物中甚至还有一定比例的裸抗。均一性差的ADC药物，裸抗会和搭载了小分子的、真正具有治疗效果的ADC分子竞争靶点蛋白，降低ADC药物的抗癌活性。例如Mylotarg有50的抗体为裸抗，而Kadcyla、Adcetris的裸抗比例相对较低。利用基因工程等新一代的生物技术，多家企业开发了均一化偶联技术。均一化偶联可以大幅收窄ADC药物的载药分布，改善药物的结构和药学性质，从而提高药物抗癌活性。
　　目前全球范围内有多种定点偶联技术，主要包括工程半胱氨酸、非天然氨基酸、酶辅助连接等方法。其中工程半胱氨酸技术历史最早，主要通过对抗体引入半胱氨酸（及其表面的巯基）进行定点偶联；非天然氨基酸技术通扩展翻译系统实现定点偶联。（报告来源：未来智库）
　　3以海外重磅品种为例看ADC药物创新方向
　　3。1Enhertu：创新技术突破治疗格局
　　人表皮生长因子受体2（HER2）可抑制细胞凋亡、促进细胞增殖。HER2的异常表达可增加肿瘤细胞的侵袭力，促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌等多种癌症中均有部分患者的HER2异常表达。目前HER2阳性的检测标准包括免疫组化IHC3和（或）荧光原位杂交（FISH）阳性。以曲妥珠单抗为代表的靶向HER2分子的疗法在乳腺癌、胃癌获得了广泛应用。2020年罗氏的曲妥珠单抗销售额达到37亿瑞士法郎。然而HER2靶向疗法最终会产生耐药，HER2ADC药物可以克服传统HER2靶向疗法产生的耐药，为病人提供新的治疗选择。ADC药物有望拓宽加深HER2靶向疗法，假设HER2ADC药物仅获批用于HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者的二线用药，按照年用药费用10万元来计算，预计国内HER2ADC药物2025年市场空间超过50亿元。
　　3。1。1Enhertu临床试验结果
　　a）Enhertu在乳腺癌上取得了超过Kadcyla的疗效
　　DestinyBreast01试验是一项关键性II期临床，试验纳入了184名平均接受过六线治疗的转移性乳腺癌患者，全部接受过曲妥珠单抗及TDM1治疗。在给予5。4mgkg的TDXd治疗后，ORR为60。9，mPFS为16。4月。
　　安全性方面，在184例患者中TEAE率为99。5，消化系统及血液毒性是发生率最高的不良事件。3级以上不良事件率为50。2，13。6的患者出现了间质性肺病。主要为3级以下程度，减量停药并及时给予糖皮质激素可有效控制ILD的严重程度。
　　与Kadcyla相比，Enhertu在药物设计的多个维度进行创新，专利性小分子配合高DAR值设计以及旁杀效应，取得了明显优于Kadcyla的疗效。FDA基于DestinyBreast01试验批准了Enhertu的上市。为进一步探索Enhertu相对于Kadcyla在HER2阳性乳腺癌二线治疗的优势，第一三共开展了DESTINYBreast03头对头研究。该研究共纳入524例不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，分别接受Enhertu和Kadcyla治疗。首要临床终点为PFS，次要临床终点包括OS、ORR。
　　DESTINYBreast03试验中期分析结果表明，EnhertuvsKadcyla的12个月PFS率为75。8vs34。1，HR（95Cl）0。28；12个月OS率为94。1vs85。9，HR（95Cl）0。56；EnhertuvsKadcyla的ORR为79。7vs34。2。Enhertu在头对头研究中展现出远超Kadcyla的疗效。
　　b）Enhertu成功突破胃癌适应症
　　胃癌是全球常见的恶性肿瘤，晚期胃癌预后较差，2020年全球新发胃癌108。9万例，死亡病例76。8万例。其中中国发病47。8万例，死亡37。3万例。有发表在Lancet的文献认为HER2突变的患者约占全体患者的1720，据此估计全球每年新发HER2阳性胃癌病例数在20万例以上，而现有的靶向HER2的药物效果不佳。
　　Enhertu在HER2阳性的胃癌取得了良好的治疗效果。在DESTINYGastric01试验中，187例晚期胃或胃食管交界处腺癌患者按照2：1的比例分别接受Enhertu（6。4mgkg，Q3W）或经医生选择的化疗治疗，首要临床终点为ORR，次要临床终点包括OS、PFS。Enhertu组的患者ORR显著高于化疗组（51vs14），同时Enhertu对患者的OS获益显著超过化疗组（12。5个月vs8。4个月，HR0。59）。安全性方面，Enhertu组有12例病例发生了间质性肺病肺炎，其中3级以上间质性肺病肺炎有3例，并导致1例患者死亡，此外血液系统的不良事件较化疗组更为严重。
　　c）探索未被传统HER2疗法覆盖的适应症
　　Enhertu还在HER2低表达（IHC21，ISH）的乳腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤中表现出抗肿瘤活性。相较于HER2阳性的乳腺癌或胃癌，上述适应症由于肿瘤HER2分子表达量更低，或表达异质性更高，因此传统的HER2靶向疗法未能覆盖。Enhertu有望成为上述适应症的首款HER2靶向疗法。
　　3。1。2Enhertu采取创新ADC设计
　　目前海外一共有两款HER2ADC获批，分别为罗氏的Kadcyla（通用名Trastuzumabemtansine，简称TDM1）与第一三共阿斯利康的Enhertu（通用名Trastuzumabderuxtecan，简称TDXd）。Kadcyla是第一代HER2ADC药物，于2013年获FDA批准上市。Enhertu由第一三共研发，系基于第一三共全新技术平台的新一代HER2ADC。与Kadcyla相比，Enhertu在药物设计方面有诸多优势，并且在临床试验中取得了压倒性的数据，未来将成为HER2ADC的新标杆。
　　Kadcyla与Enhertu的抗体部分均为曲妥珠单抗，但在小分子、连接子及偶联方式、DAR值等诸多设计有所不同。Kadcyla由曲妥珠单抗和微管抑制剂DM1经硫醚键连接而成，DAR值约为4，；Enhertu的小分子DXd是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂，DAR值约为8。此外Enhertu采用了一种四肽连接子，可被细胞中的蛋白酶剪切；Enhertu具有旁杀效应而Kadcyla没有。
　　相较于Kadcyla，Enhertu的设计具有诸多优势：1）乳腺癌治疗中常用的紫杉烷类化疗药物作用于微管蛋白，DXd通过破坏DNA分子结构起作用，避免了与紫杉烷类化疗药发生交叉耐药。2）均一的DAR值分布减少了裸抗占位，提高了药物的有效性。3）DXd具有良好的膜通透性，结合可剪切四肽连接子，Enhertu可以实现旁杀效应。由于实体瘤中HER2分子的表达呈现高度异质性，即使肿瘤整体表现为HER2阳性，但并非所有癌细胞表面均有HER2分子高表达，限制了靶向药物的治疗效果，而旁杀效应可以克服这一问题。
　　由于采取了诸多创新的ADC设计，Enhertu取得了堪称惊艳的临床效果，在临床试验数据方面实现了对Kadcyla的全面超越。凭借优异的疗效，Enhertu有望开拓更多适应症及更广阔的的市场，甚至有望探索部分未被曲妥珠单抗覆盖的患者群，如HER2低表达的乳腺癌患者、非小细胞肺癌患者等。
　　3。2Trodelvy：从靶点研究到FirstinClassADC药物
　　Trodelvy是由Immunomedics公司开发一款靶向Trop2（人滋养层细胞表面糖蛋白抗原）的ADC药物。2020年9月，Gilead宣布以210亿美元收购Immunomedics，获得了Trodelvy的所有权。目前Trodelvy已获得FDA正式批准用于二线治疗三阴性乳腺，以及加速批准用于二线治疗晚期尿路上皮癌。
　　Trop2蛋白在人体正常组织中低表达，而在乳腺癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、肺癌、尿路上皮癌等多种癌症中过度表达，有文献认为Trop2赋予了肿瘤细胞增殖及侵袭的能力。考虑到Trop2过表达的癌症患者数量巨大（云顶新耀认为我国Trop2过表达的癌症患者共计约350万人，占全部癌症患者的的78。9），未来Trodelvy进一步拓展其市场的潜力巨大。
　　三阴性乳腺癌目前主要采取化疗治疗，普遍存在响应率低、响应时间短、副作用较大等问题。Trodelvy对转移性三阴性乳腺癌患者展示出良好的治疗效果。ASCENT研究纳入了235名无脑转移的复发难治性三阴性乳腺癌患者，至少接受过两线以上化疗治疗。接受10mgkg，Q2W3的Trodelvy或化疗治疗后，ORR为35vs5，中位PFS为5。6个月vs1。7个月，中位OS为12。1个月vs6。7个月，其治疗效果显著优于化疗对照组。
　　安全性方面，Trodelvy组整体不良事件发生率高于化疗组，主要是血液学事件及腹泻事件，其中3级以上中性粒细胞减少症的发生率为51vs33，3级以上腹泻的发生率为10vs1。不良事件导致的停药率为5。
　　Immunomedics公司由时任美国肯塔基大学教授Goldenberg创立于1982年。Goldenberg研究团队及Immunomedics对Trop2分子的研究历史非常悠久，围绕这一靶点发表了多篇研究论文，并尝试开发肿瘤治疗药物达30年之久。
　　Trodelvy采用了SN38作为毒性小分子。SN38系化疗药物伊立替康的活性成分，是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂。Trodelvy采用了pH敏感的可剪切连接子设计，DAR值约为78，具备旁观者杀伤效应。
　　Trodelvy采用的CL2A连接子稳定性较弱，临床前研究表明其半衰期不足1天。但由于游离SN38在体内稳定较差，因此脱靶毒性可控。在给药数小时后Trodelvy即可到达肿瘤组织，通过在肿瘤组织细胞外释放部分游离SN38药物，协同ADC药物入胞共同杀伤肿瘤组织。
　　4他山之石：海外ADC技术平台型公司的发展之路
　　4。1Seagen：创新ADC技术平台，股价二十年上涨二十倍
　　Seagen凭借基于MMAE二肽连接子链间二硫键偶联的ADC技术平台多年来独步全球ADC领域。Seagen（原名SeattleGenetics）成立于1998年，是全球研发ADC药物技术的先驱。公司于2001年成功合成了靶向微管蛋白的专利小分子细胞毒药物MMAE，基于MMAE分子，开发了多种二肽连接子，并筛选出以缬氨酸瓜氨酸为主要结构的二肽连接子，通过还原链接二硫键生成的巯基实现偶联反应，从而构建了专利ADC技术平台。2002年2010年，公司通过向海外大型药企授权ADC技术获取收入，其代表性合作方包括基因泰克（后被罗氏收购）。
　　Adcetris上市标志Seagen的ADC技术获得认可，公司股价20年上涨20倍。在成立之初，Seagen主要收入来源为ADC专利技术的授权费用。公司的首款产品Adcetris于2011年获批上市，用于治疗复发性霍奇金淋巴瘤及间变性大细胞淋巴瘤。Adcetris的上市开启了公司商业化时代。2019年，公司的第二款药物Padcev获批。Seagen目前现有4款药物获批上市，其中3款Adcetris、Padcev、Tivdak为ADC药物，1款靶向HER2的小分子药物Tucatinib。随着ADC产品的获批销售，Seagen股价一路上涨，自2001年上市至2021年，股价涨幅最高达到20倍。2021年Seagen实现收入15。7亿美元，其中产品销售收入14亿美元，Adcetris销售收入为7。1亿美元（北美地区，北美以外地区由武田销售）。2021年Seagen净亏损6。7亿美元。
　　在研ADC药物获Merck看好。公司靶向LIV1的ADC药物处于晚期研发阶段。2020年，Seagen与默克达成合作，双方将共同开发LIV1ADC药物ladiratuzumabvedotin，并就该药物与Keytruda的联合用药开展临床研究。默克向Seagen支付6亿美元首付款以及最高可达26亿美元的里程碑付款，并对Seagen进行10亿美元的股权投资。
　　Adcetris是一款靶向CD30的ADC药物，CD30在多种淋巴瘤中高表达，而在健康情况下，人体仅有较少部分淋巴细胞表面表达CD30。Adcetris采用MMAE作为毒性小分子，通过mcvcPABC可裂解连接子与单抗cAC10的半胱氨酸残基偶联，DAR值约为4。
　　根据医药魔方的数据，Seagen围绕Adcetris开展了144项临床试验，覆盖霍奇金淋巴瘤，原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤，系统性间变性大细胞淋巴瘤，蕈样肉芽肿，血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，外周T细胞淋巴瘤等适应症。
　　ECHELON1是一项随机对照III期临床研究，研究Adcetris联合化疗用于一线治疗III期或IV期的经典霍奇金淋巴瘤患者，研究共纳入了1334例病例。5年随访结果表明，患者5年PFS率为82。2vs75。3，显示出了持久稳定的治疗获益。
　　Tisotumabvedotin是一款靶向组织因子的ADC药物，组织因子在人体正常组织中参与凝血。组织因子在多种实体瘤内高表达，与肿瘤血管生成、肿瘤的进展和转移相关。在InnovaTV204试验中，101例患者患者接受了2。0mgkgQ3W的Tisotumabvedotin，中位随访10个月，客观缓解率为24，中位无进展生存期为4。2个月，中位总生存期为12。1个月。Tisotumabvedotin已于2021年9月20日获FDA加速批准，成为Seagen第四款上市的自有产品。
　　Ladiratuzumabvedotin是一款靶向LIV1的ADC药物，跨膜蛋白LIV1在乳腺癌等多种癌症高表达。目前Ladiratuzumabvedotin治疗三阴性乳腺癌正在进行II期临床试验，在2019年披露I期研究中，接受治疗的转移性三阴性乳腺癌患者的ORR为35。此外，该产品还就多种实体瘤开展了临床研究。（报告来源：未来智库）
　　4。2第一三共：创新技术平台突破ADC药物设计理念
　　第一三共在TOPI抑制剂类化疗药物领域有丰富经验。第一三共由日本的第一制药和三共制药与2005年合并成立。第一制药在开发化疗药伊立替康的过程中积累了抗肿瘤化疗药物研发经验。伊立替康是一种DNA拓扑异构酶I的抑制剂，是晚期结直肠癌治疗的特效药物。第一制药在将伊立替康转让给辉瑞后，曾尝试研发伊喜替康，相比于伊立替康，伊喜替康提高了水溶性和对拓扑异构酶的亲和性，并且对MDR1转运蛋白导致的耐药具有抵抗性，但最终因为其毒性较大，临床试验结果欠佳。第一三共还曾通过一种四肽（GGFG）连接子将伊喜替康连接到可降解的羧甲基葡聚糖，以扩展其用药剂量，但最终因为未能取得预期的效果而终止开发。
　　第一三共基于伊喜替康衍生物DXd构建了专利性ADC技术平台。第一三共宣称DXd具有多项优良的性质，其活性为伊立替康活性代谢物SN38的10倍，并且对耐药细胞也展现出了良好的活性。此外，动物实验表明DXd比常用的ADC毒素DM1和MMAE具有更短的半衰期，有利于降低其脱靶毒性。
　　基于专利性分子DXd，第一三共的ADC采取了诸多创新性设计，突破了原有的ADC设计思路。不同于此前的成功上市的ADC药物毒素大多作用于微管蛋白，DXd分子是通过抑制DNA拓扑异构酶I造成DNA损伤实现抗肿瘤效果。此外，传统上行业普遍认为要兼顾ADC药物的安全性及稳定性，DAR值的最优范围在24之间，而第一三共的Enhertu的DAR值为8。
　　凭借先进的ADC技术平台，第一三共积极拓展在研药物，构建了丰富的ADC在研管线。靶向HER2的Enhertu于2019年末上市，是第一三共首款获批的ADC，用于治疗乳腺癌和结直肠癌。靶向Trop2的DatoDXd治疗NSCLC的适应症已进入III期临床，靶向HER3的HER3DXd用于治疗EGFR突变的NSCLC适应症也已进入II期关键性临床。
　　DS1062展现出优效潜力。目前DS1062的III期临床正在进行中，在一项名为TROPIONPanTumor01的I期临床试验的三阴性乳腺癌队列中，44名患者接受了6mgkg或8mgkg的DS1062治疗，在其中未接受Trodelvy前线治疗的27名患者中，ORR为52。安全性方面，3级以上TEAE的比例为23，6名患者（14）因不良事件导致治疗中断，1名患者（2）因不良事件导致治疗终止，药物整体安全性可控。
　　5重点公司分析
　　5。1荣昌生物
　　荣昌生物成立于2008年，其高管团队由行业资深科学家担任。创始人包括王威东、房健民，首席医学官由何如意担任。荣昌生物建立了完整的ADC技术平台，目前其ADC管线已布局HER2、间皮素、cMet、Claudin18。2等靶点。
　　维迪西妥单抗是第一款上市的国产ADC药物，其靶点为HER2，于2021年6月获批用于HER2过表达的晚期胃胃食管交界处癌的三线治疗。2021年维迪西妥单抗销售额达8400万元。维迪西妥单抗的尿路上皮癌适应症于2020年9月获美国FDA授予突破性疗法资格，并于2020年4月获批开展II期临床试验。维迪西妥单抗使用了MMAE小分子和缬氨酸蛋氨酸二肽（mcvcPABC）连接子，为可剪切设计，通过还原性半胱氨酸偶联到一种新型HER2抗体，其DAR值约为4。
　　2021年8月，荣昌生物与Seagen公司达成协议，将维迪西妥单抗在亚洲（不包括日本和新加坡）以外地区的商业化权益授予Seagen，并获得后者2亿美元首付款、最高可达24亿美元的里程碑付款及高个位数到百分之十几的销售分成。
　　HER2过表达胃癌
　　在一项II期临床试验中，127例晚期胃胃食管交界处癌患者在接受2。5mgkg的维迪西妥单抗治疗后，ORR为24。4，中位PFS为4。1个月，中位OS为7。6个月。凭借该实验结果，维迪西妥单抗获得国家药监局批准用于晚期胃胃食管交界处癌的三线治疗。
　　HER2过表达尿路上皮癌
　　RC48C009试验是一项注册性II期临床试验，以评估维迪西妥单抗在HER2过表达尿路上皮癌的疗效。该研究共纳入64名患者，接受2mgkgQ2W的维迪西妥单抗治疗。2021年3月，该实验的初步分析显示整体cORR为50，中位PFS为5。1个月，中位OS为14。2个月。
　　HER2过表达低表达乳腺癌
　　在RC48用于治疗乳腺癌的I期临床中，70名HER2阳性乳腺癌患者分别接受了1。5、2。0、2。5mgkg药物的治疗，各剂量亚组的ORR分别为22。2、42。9、40。0，中位PFS分别为4。0个月、5。7个月和6。3个月。而在另一项正在进行中的Ib期试验已入组的48里HER低表达患者中，也观察到了对RC48一定的响应率。
　　5。2浙江医药
　　浙江医药控股子公司新码生物引进了Ambrx公司的非天然氨基酸定点偶联技术，用于开发靶向HER2的ADCARX788。在一项名为ACEBreast01的I期临床研究中，69名HER2阳性的乳腺癌患者接受了ARX788治疗。在最高剂量组（1。5mgkg）的29名患者中ORR为66，DCR为100。此外，ARX788在胃癌上也表现出良好的抗肿瘤活性。在ACEGastric01试验中，13例接受1。5mgkgARX788治疗的患者，其ORR为46，DCR为46。
　　ARX788在安全性方面展现出了对现有ADC药物的优势。在ACEBreast01中，69名患者的3级以上不良事件率仅有23。2；在ACEPanTumor01和ACEGastric01试验中。3级以上不良事件率分别为33。3和30。
　　5。3科伦药业
　　科伦药业旗下控股子公司科伦博泰专注于抗体药物的研发创新，在肿瘤免疫、肿瘤靶向疗法和心血管领域均有所布局。目前科伦博泰共有三款在研ADC药物。分别为靶向HER2的A166、靶向Trop2的SKB264和靶向CLDN18。2的SKB315。
　　科伦博泰与SorrentoTherapeutics合作开发了一款靶向HER2的ADC药物A166。科伦引进了后者的ADC技术，包括毒素Duo5、可裂解连接子和一种基于抗体表面赖氨酸的定点偶联技术。根据公开专利信息，科伦博泰利用赖氨酸定点偶联技术得到了一种DAR值为2的高度均一化的ADC产物。
　　临床前研究表明A166在血液循环中非常稳定，毒素发生解离的比例较低。在给药第一周期后（500h），游离毒素的Cmax和AUC分别仅占全部A166摩尔浓度的0。1和0。2。表明其连接子在血液循环中较稳定，提示药物的脱靶毒性可能较低。A166用于晚期HER2阳性乳腺癌末线治疗的I期临床试验中，在接受中位4线治疗的患者中，A166初步表现出了良好的安全性和有效性。在4。86。0mgkgA166治疗组中，ORR分别为73。9和68。6，mPFS分别为12。3个月和9。4个月。TRAEs发生率100，发生率较高的3级以上TRAEs发生率角膜上皮病变（34。5），视力模糊（22。4）和溃疡性结膜炎（10。3），眼部不良事件经用药调整和对症治疗后均可恢复。
　　SKB264是科伦博泰开发的一款靶向Trop2分子的ADC，其使用的小分子是Belotecan衍生物，该药物作用于TOPI酶。该药物采用了一种可剪切连接子，DAR值约为8。剂量爬坡试验仍然正在进行中。科伦博泰在2021年ESMO大会公布了SKB264的I期临床初步结果。对18例实体瘤患者给予2。46mgkg的SKB264，其副作用主要为骨髓抑制。在给药第一周期后（500h），游离毒素的Cmax和AUC分别仅占全部A166摩尔浓度的6和5，表明其连接子在血液循环中较稳定。SKB264在17例纳入检测的患者中均表现出一定疗效，总体ORR为35。3。2022年5月，科伦药业旗下科伦博泰将大分子肿瘤项目A授权给MSD，后者已向科伦博泰支付4700万美元，后续里程碑付款累计不超过13。63亿美元，并向科伦博泰支付约定比例的净销售额提成。
　　5。4乐普生物
　　乐普生物于2018年7月收购了美雅珂生物63。01的股权，支付对价为3。8亿元。后者为胡朝红博士于2014年成立的ADC研发平台。胡朝红博士曾任职于Seagen、GSK等公司，曾参与Adcetris的研发。乐普生物的ADC在研管线丰富，靶点覆盖EGFR、HER2、CD20、TissueFactor和Claudin18。2等。其中靶向EGFR的ADC药物MRG003和靶向HER2的ADC药物MRG002已进入II期临床研究。MRG004A系靶向TissueFactor的ADC药物，其使用了Synaffix的糖基化工程定点偶练技术。
　　2019年，美雅珂生物获得荷兰的Synaffix公司授权使用其定点偶联技术GlycoConnect和HydraSpace开发ADC药物，美雅珂向后者支付首付款及里程碑付款1。25亿美元，以及后续的销售分成。2020年1月，美雅珂宣布扩大合作以开发第二个靶点的ADC药物。MRG003是一款靶向EGFR的ADC药物，其毒素为MMAE，采用二肽连接子。Ib期临床研究入组了39名EGFR阳性的癌症患者，包括头颈鳞癌、鼻咽癌及结直肠癌。经2。5mgkg的MRG003治疗，27名可评估的患者的ORR为29。6，其中10名头颈鳞癌患者的ORR为40，9名鼻咽癌患者的ORR为44。4。Ib期研究39名患者中发生3级以上TRAE的比例为23。
　　公司的MRG002是一款靶向HER2的ADC药物，是一种由糖链修饰曲妥珠单抗与vcMMAE平台偶联而成的ADC。在Ib期临床研究入组了51名患者，在47名疗效可以评估的患者中，其ORR为53。2。全部患者中，3级以上TRAE发生率为43。1。（报告来源：未来智库）
　　5。5恒瑞医药
　　恒瑞医药经过多年的探索，已建立自有ADC药物技术平台，就ADC药物相关技术申请了42件专利，公开24件专利，包括定点偶联技术、新型毒素及靶向PSMA、Claudin18。2、Trop2等靶点的ADC分子。公司目前拥有4款ADC药物处于临床开发阶段，2款ADC处于临床前研究阶段。其中SHRA1811系一款靶向HER2分子的ADC药物，SHRA1811采用了新型毒素9106IM2，系TOPI酶抑制剂，其作用机制与Enhertu的毒素DXd类似。该药物采用半胱氨酸偶联方法，DAR值为5。5，目前其剂量爬坡试验正在进行中。
　　5。6百济神州
　　百济神州于2018年与Zymerworks达成合作，引入后者靶向HER2ADC药物ZW49。ZW49是基于公司HER2双抗ZW25的ADC药物，根据ADCReview，其毒素采用了Auristatin衍生物。有研究表明，HER2双抗可以促进细胞表面的HER2分子交联，从而加速抗体的内化速度，ZW49有望借助于这一机制加快内化速度。体外研究表明，与基于曲妥珠单抗的ADC相比，ZW49可以更快的诱导内化。
　　目前ZW49在海外正处于I期临床研究中。初步临床结果显示药物耐受性良好，多数不良事件均为3级以下，扩大队列入组患者采用2。5mgkgQ3W剂量，I期临床结果预计于2022年公布。
　　5。7云顶新耀
　　云顶新耀于2019年4月从Immunomedics引入Trodelvy中国大陆、中国台湾、香港、新加坡及东南亚多个国家的商业化权利，向后者支付首付款6500万美元、总计7。7亿美元的里程碑付款（包括2。4亿美元开发里程碑及5。3亿美元销售里程碑），以及中十位数至百分之二十的销售分成。
　　云顶新耀于我国就Trodelvy治疗转移性三阴性乳腺癌开展了桥接临床研究，该研究系一项单臂2b期临床试验，该研究结果表明，在80名至少接受过两线系统性治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌中，其接受Trodelvy治疗后的ORR为38。8，其安全性特征与此前研究中的数据相似。根据这一结果，公司已于2021年5月18日提交了BLA申请，并被纳入优先审评。目前该药物正处于审评审批中。
　　5。8华东医药
　　华东医药于2020年10月公告与Immunogen达成合作，引进后者靶向FR的ADC药物MirvetuximabSoravtansine在中国的临床开发及商业化权益，并向后者支付4000万美元首付款和2。65亿美元里程碑付款。Immunogen成立于1981年并于1989年11月在纳斯达克上市，主要从事ADC药物的开发。ImmunoGen研发的ADC产品Kadcyla于2013年获批并由罗氏进行销售。
　　Immunogen于2021年11月30日宣布，在一项名为SORAYA的单臂临床研究中，106名FR高表达的、铂类耐药的卵巢癌患者接受MirvetuximabSoravtansine治疗后，ORR为32。4，而在AURELIA研究中，铂类耐药的乳腺癌患者接受化疗单药治疗的ORR仅为12。华东医药已于2021年8月获批就该药物进行一项关键性单臂临床试验，预计在2021年12月完成首例受试者入组。
　　5。9石药集团
　　石药集团旗下的全资子公司中奇制药负责ADC药物开发，并且具有自主知识产权的技术体系。目前共有两款自主研发的在研ADC药物，分别为靶向HER2的DP303c和靶向Claudin18。2的SYSA1801。
　　2017年5月，中奇制药以970万美元收购美国德丰的全部股份，德丰专注于研发抗体偶联药物和双特异性抗体，搭建了生物大分子定点修饰平台。石药集团采用工程设计改造谷氨酰胺转移酶定点偶联技术（mTGase），用于开发ADC药物。
　　DP303c
　　DP303c是由石药集团基于mTGase技术自主研发，由对HER2有高度选择的抗体和细胞毒素偶联而成。2018年2月，DP303c获得FDA颁发就治疗胃癌（包括胃食管结合部肿瘤）的孤儿药资格认定。
　　SYSA1801
　　SYSA1801是Claudin18。2靶向的ADC药物，是一种抗Claudin18。2全人源单克隆抗体MMAE药物偶联物。2020年11月，SYS1801用于治疗胃癌的适应症获得FDA孤儿药资格认定。临床前数据显示，该药物可以有效的将小分子毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胃癌和胰腺癌的作用，展现出良好的活性和安全性。
　　5。10特瑞思
　　特瑞思高管团队具备深厚的海外产业背景，创始人吴幼玲博士于1991年在美国罗格斯大学获得博士学位，尔后曾在施贵宝、强生、赛诺菲（健赞）及西雅图基因等多家海外知名药企工作，曾领导了全球第一个ADC产品成功获得FDA临床批准（BR96Dox），亦曾负责西雅图基因重磅ADC维布妥昔单抗的CMC法规工作。
　　CD20ADC疗法有望拓宽CD20靶向疗法的治疗效果。特瑞思已布局四款ADC药物，其中TRS005是一款靶向CD20的ADC药物，获得国家重大新药创制专项支持。CD20在B细胞发育的最初和最后阶段不表达，在B细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、B细胞慢性白血病和黑色素瘤肿瘤干细胞中均有高表达。利妥昔单抗可作用于CD20蛋白，用于治疗多种B细胞淋巴瘤，然而肿瘤细胞易对其产生耐药。ADC药物结合了单抗疗法及化疗疗法，有望拓宽CD20靶向疗法的治疗效果，为晚期非霍奇金淋巴瘤患者带来新的治疗手段。
　　通过优化改进ADC的药学性质以及精准的生产质量控制，靶向CD20的抗体偶联药物具有抗肿瘤的潜力。特瑞思研发团队在ADC药物开发、生物药分析、药物CMC法规和质量控制方面具备丰富的经验，有望在CD20ADC领域取得新的突破。目前公司布局的其他ADC药物TRS006、TRS012、TRS013均处于临床前研究阶段，公司将积极推进相关品种的IND申报工作。
　　5。11君实生物
　　君实生物于2019年12月从多禧生物引进了靶向Trop2的ADC药物JS108（DAC002），采用Tub196作为小分子毒素。君实生物向多禧生物支付了3000万元首付款以及最高可达2。7亿元的里程碑付款，以及610的销售分成。
　　目前，药物JS108的I期临床正在开展中。在前期的非临床研究中，JS108在乳腺癌、胃癌和肺癌三个瘤种动物模型上进行的药效学试验中均取得了很高的有效率；在毒理学试验中未观察到严重的毒性反应。
　　5。12康诺亚生物
　　康诺亚生物成立于2016年，其靶向Claudin18。2的ADC药物CMG901，系首个在中国及美国取得临床试验申请的Claudin18。2抗体偶联药物。2017年10月，康诺亚与上海美雅珂订立一份就共同开发CMG901及其他抗体偶联药物的合作框架。2021年1月，康诺亚与Innocube（乐普生物的全资附属公司）、上海美雅珂及其它企业为进一步开展CMG901的全球研发和商业化签订合资协议。根据协议，康诺亚与Innocube公司共同成立合资企业KYMBiosciencesInc。并分别持有KYM的70与30股份，KYM将拥有CMG901的专利和专有权并负责及承担其全球范围内的开发、生产和商业化费用。CMG901由一个Claudin18。2为靶点的人源化单克隆抗体（CM311）、一个可裂解连接子及一种有效的细胞毒性载荷（MMAE）组成。CMG901的目标适应症是治疗胃癌、胰腺癌及其他Claudin18。2高表达实体瘤。
　　目前康诺亚正在与乐普生物合作进行CMG901剂量递增阶段，计划招募患者1742例；第二部分剂量拓展阶段预计于2022年开启，计划招募患者4880例。从中国国内的临床试验获取更多安全性和有效性数据后，康诺生物再计划自2022年至2024年启动评估初步试验。
　　5。13上海医药
　　上海医药拥有抗体偶联药物的研发与转换平台，目前有两款在研ADC药物，分别为靶向CD30的ADCF0002和恩美曲妥珠单抗类似物的B003。根据医药魔方数据，目前以上两款药物均处于I期临床试验阶段。
　　注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体MCCDM1偶联剂B003是人用重组单克隆抗体与小分子药物交联的制品，拟用于HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌，由上海医药及其全资子公司上海交联联合开发。2014年7月，该药物启动立项。2017年4月，完成临床前研究，提交临床试验申请。2017年6月，临床试验申请获得NMPA受理。2018年3月，B003临床试验申请获得NMPA批准。注射用重组人鼠嵌合抗CD30单克隆抗体MCCDM1偶联剂F0002ADC由上海交联与复旦张江联合开发，适应症包括霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤。
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　　精选报告来源：【未来智库】。未来智库官方网站