不明原因的高血压与低血钾？可能是用了这个药

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　　伊曲康唑还会影响血压和血钾？！
　　伊曲康唑是三唑类抗真菌药，其在临床应用多年，主要用于治疗浅表真菌感染〔1〕。据报道，伊曲康唑有致低血钾的副作用，也有少数被诊断为假性醛固酮增多症（PHA）的案例〔35〕。
　　但目前PHA并未被列为伊曲康唑的不良反应，临床上也没有关于伊曲康唑治疗期间患者监测的建议。
　　今天通过两个案例来了解一下。
　　案例一〔6〕
　　患者情况
　　患者女，66岁，患有甲癣，应用伊曲康唑治疗（100mg次，每日2次）数月。患者于2020年4月初因头疼、高血压、低血钾入院检查。
　　检查结果
　　血压为196100mmHg，钾离子为2。6mmolL。
　　处理
　　给予氯化钾纠正低钾血症，同时应用维拉帕米降压。患者在4月底主动停用伊曲康唑。
　　诊断及用药分析
　　在一开始的检查中，高血压和低钾血症提示可能存在醛固酮增多症，但该患者的血浆醛固酮和肾素水平都很低，并且在她停止服用伊曲康唑后，血压、钾离子水平和血浆醛固酮与肾素活性比值（ARR）均恢复正常，因此排除原发性醛固酮增多症的可能。
　　医院针对患者高血压、低血钾症状进行对症治疗。
　　图1该名66岁患者的检查结果
　　案例二〔6〕
　　患者情况
　　患者男，65岁。该患者于2020年5月入院检查其高血压和低血钾症的病因。
　　检查前服用过降压药维拉帕米（120mg），纠正低血钾症药氯化钾（3片天）；患者原患有甲癣，应用伊曲康唑治疗（最初剂量为200mg天，后改为100mg次，每周2次）；患有高胆固醇血症，用依泽替米贝（10mg）和辛伐他汀（40mg）治疗。
　　首次检查结果及分析
　　患者的血液与尿液样本正常。研究人员推测，此次正常的结果可能与低剂量的伊曲康唑有关，但高血压和低血钾症仍可能是由伊曲康唑引起的。
　　处理
　　在征得患者同意后，患者恢复之前使用高剂量的伊曲康唑，100mg天，持续2周，以探究伊曲康唑的影响。（一般不推荐）
　　后续检查结果及分析
　　在调整伊曲康唑剂量为100mg天2周后（2020年6月底），患者钾离子和钠离子水平稳定，醛固酮和肾素减少到正常范围的临界。尿皮质醇代谢物排泄异常，尿皮质醇与皮质素比率增加。其他尿液代谢产物不受影响，肾功能正常。
　　在首次调查继发性高血压时（2020年6月初），所有结果均是正常的，也就是说，该男子继发性高血压的初步调查没有显示假性或原发性醛固酮增多症的迹象。
　　而在增加伊曲康唑剂量后，他的类固醇代谢变得异常：皮质醇代谢物的排泄低于正常水平，尿皮质醇与皮质素之比增加，表明11羟基类固醇脱氢酶2型（11HSD2）酶代谢减少。
　　同时，醛固酮和肾素降低到正常范围的低端，表明存在负反馈机制，支持PHA的诊断。
　　图2该名65岁患者的检查结果
　　思考1：PHA是怎样诱发高血压和低钾血症的？伊曲康唑又起到了什么作用？
　　原发性醛固酮增多症患者会出现醛固酮水平异常高，醛固酮通过与盐皮质激素受体结合并抑制血浆肾素水平，从而诱发高血压和低钾血症〔6〕。
　　而PHA并不会出现醛固酮水平升高的现象，诱发高血压和低钾血症的机制也与原发性醛固酮增多症不同：在机体中，醛固酮和皮质醇（氢化可的松）都能够结合并激活肾脏中的盐皮质激素受体，11HSD2酶能将皮质醇转化为皮质素（可的松），从而抑制皮质醇对盐皮质激素受体的激动作用〔6〕。
　　图3类固醇合成
　　若存在某种因素使得11HSD2酶活性降低，皮质醇转化减少，皮质醇皮质素的比例发生改变，盐皮质激素就会被过度激活〔7〕，从而导致患者出现类似原发性醛固酮增多症的临床特征。
　　Beck等人〔3〕曾对伊曲康唑诱导PHA的分子机制进行研究：他们发现，伊曲康唑对11HSD2酶具有很强的抑制作用，可以使皮质醇水平升高。他们表示，伊曲康唑诱导PHA的主要机制是通过对11HSD2抑制，从而引起的皮质醇依赖性盐皮质激素受体激活。
　　思考2：如何预测伊曲康唑引起的PHA？
　　Beck等人指出，可以通过增加尿皮质醇与皮质素的比率来检测11HSD2缺乏，这和Brandi的研究结果〔6〕一致。
　　思考3：伊曲康唑引起的PHA是否和剂量相关？
　　Beck等人曾预测伊曲康唑诱导PHA的发生具有剂量依赖性，这项预测在Brandi的研究中得到了数据支持（案例二）。
　　目前，关于伊曲康唑诱导PHA的案例报道仅出现过三例〔35〕，这些剂量远比100mg天高。
　　临床医生在应用伊曲康唑治疗时应该注意到PHA这一项副作用，并且在开长期治疗处方时，提示要定期监测钾离子水平和血压水平。临床医务人员需要更多关注伊曲康唑致PHA的不良反应，并进行进一步研究，以探究伊曲康唑与PHA相互关联的发生率。
　　参考文献：
　　〔1〕孙黎，刘晓琰，费艳秋。伊曲康唑制剂的临床应用〔J〕。医药导报，2002，21（002）：99101
　　〔2〕曾正陪。应重视对原发性醛固酮增多症的规范化诊断治疗〔J〕。中华内科杂志，2020，59（1）：14。
　　〔3〕HoffmannWJ，McHardyI，ThompsonGR3rd。Itraconazoleinducedhypertensionandhypokalemia：Mechanisticevaluation。Mycoses。2018M61（5）：337339。
　　〔4〕DenolleT，AziziM，MassartC，ZennaroMC。HTAsousitraconazole：unenouvellecausedHTAiatrogne〔Itraconazole：anewdrugrelatedcauseofhypertension〕。AnnCardiolAngeiol（Paris）。2014J63（3）：2135。
　　〔5〕BeckKR，TelismanL，vanKoppenCJ，ThompsonGR3rd，OdermattA。Molecularmechanismsofposaconazoleanditraconazoleinducedpseudohyperaldosteronismandassessmentofothersystemicallyusedazoleantifungals。JSteroidBiochemMolBiol。2020M199：105605。
　　〔6〕BrandiSL，FeltoftCL，SerupJ，etal。BMJCaseRep2021；14：e243191
　　〔7〕FunderJW。Apparentmineralocorticoidexcess。JSteroidBiochemMolBiol。2017J165（PtA）：151153。doi：10。1016j。jsbmb。2016。03。010。Epub2016Mar5。PMID：26956190。
　　本文首发：医学界临床药学频道
　　本文作者：向羽婷
　　本文审核：王树平主任药师
　　责任编辑：袁雪晴刘凤玲
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