母义明教授基础餐时胰岛素与预混胰岛素类似物的临床选择

　　单药制剂与混合制剂在多种疾病治疗中应用广泛，糖尿病治疗领域也是如此。口服药的混合制剂如二甲双胍西格列汀、吡格列酮二甲双胍、二甲双胍维格列汀等，胰岛素的混合制剂包括预混人胰岛素和预混人胰岛素类似物。预混人胰岛素将重组人胰岛素（短效）与精蛋白锌重组人胰岛素（中效）按一定比例混合而成。预混胰岛素类似物，如门冬胰岛素预混制剂则是将速效胰岛素类似物门冬胰岛素与精蛋白锌门冬胰岛素按一定比例混合而成。胰岛素的混合制剂对技术要求很高，需要2种物质混合后保持独立和稳定发挥作用，互不干扰。胰岛素在新指南中的治疗位置
　　胰岛素在糖尿病治疗中处于二线治疗地位。中华医学会糖尿病学分会（Chinesediabetessociety，CDS）2020年糖尿病防治指南推荐，当口服降糖药单药治疗血糖不达标时，或者糖化血红蛋白（glycatedhemoglobin，HbA1c）距离目标值较大的患者，可选择降糖作用较强的药物，如胰岛素或胰岛素促泌剂。基础胰岛素和预混胰岛素均在治疗路径中，血糖不达标的进阶治疗可以选择基础胰岛素餐时胰岛素或单用预混胰岛素，二者可以互换〔1〕。基础胰岛素餐时胰岛素
　　基础胰岛素餐时胰岛素的方案使用较为灵活，胰岛素比例根据临床需要进行调整，能更加有效地模拟生理性胰岛素的分泌模式。但这一方案也存在一些短板，如治疗方案复杂、注射次数多、患者依从性差等。一项针对458位医生的调研，评估基础胰岛素控制不佳患者方案转换的的障碍，患者使用基础餐时方案的主要障碍为方案的复杂性和注射次数多〔2〕。预混胰岛素
　　研究者们从上世纪80年代就开始进行预混胰岛素比例问题的探索。依据餐时胰岛素所占比例的多少，将预混胰岛素分为低、中、高比例预混胰岛素。目前临床中较为常用的预混胰岛素为低比例预混胰岛素（7030）和中比例预混胰岛素（5050）〔3〕。预混胰岛素中餐时胰岛素比例越高，餐后血糖控制效果越好，但高餐时胰岛素预混比例增加空腹血糖控制不佳的风险，而高餐时预混胰岛素与低中预混胰岛素降糖疗效并无显著优势〔4〕。一项研究表明，在单用基础胰岛素血糖控制不佳的患者中，使用基础餐时方案进行强化治疗38周后，基础和餐时胰岛素的比例为72。527。5，接近73〔5〕。
　　预混胰岛素类似物可以一天13次皮下注射，模拟生理性分泌，同时兼顾了方便性，患者依从性较好。调查研究显示，起始胰岛素后6个月内基础餐时胰岛素更多患者遗漏注射〔6〕；此外基础餐时胰岛素组药物意外过量或用药错误的患者比例更高，原因可能是由于胰岛素笔的相似外观导致的。药物意外过量可能直接导致重度低血糖的发生〔7〕。而预混胰岛素注射相对简单，仅需要一种胰岛素，人为差错的发生较少。基础胰岛素餐时胰岛素vs预混胰岛素
　　基础餐时胰岛素和预混胰岛素的治疗方案究竟孰优孰劣，应该如何选择呢？
　　一项荟萃分析纳入13项对比基础餐时胰岛素方案与预混胰岛素方案的随机对照研究，共纳入5000余名患者，结果显示，2种方案降低HbA1c幅度相当，低血糖风险相似〔8〕。一项关于门冬胰岛素30的随机对照研究也得到类似结果，相对于基础胰岛素阶梯治疗，门冬胰岛素30的123针治疗方案，降低HbA1c疗效相似，低血糖发生率相当，并且从起始到强化的全程治疗过程中，仅需要一种胰岛素及一支注射笔。在经过50周治疗，门冬胰岛素30组的终点HbA1c、降低餐后血糖增幅、低血糖发生率与基础餐时组无显著差异〔9〕。
　　药效学方面，门冬胰岛素30每日3次注射与基础餐时胰岛素强化治疗的药效学曲线相似〔10〕。依从性方面，预混胰岛素较基础餐时胰岛素更易于长期依从，治疗6个月时，不足50的患者能够准确完成基础餐时胰岛素多次注射〔6〕，治疗12个月时，仅21的患者能坚持〔11〕。基础餐时胰岛素治疗方案者无法长期坚持原因包括注射方案复杂、不能操作两种不同胰岛素给药装置、碳水化合物计数困难、胰岛素剂量调整困难〔12〕。医疗成本方面，基础餐时胰岛素多次注射患者糖尿病相关成本和治疗总成本均显著增加，包括药品价格、管理、并发症成本等。而门冬胰岛素30治疗总费用明显低于基础餐时胰岛素〔13〕。预混胰岛素治疗的临床实践经验讨论
　　基于大量循证证据及临床应用优势，预混胰岛素类似物在2020版CDS指南仍占据重要地位。胰岛素起始和短期强化均可选择预混胰岛素类似物，住院患者在血糖平稳严格监测血糖的情况下可选用预混胰岛素类似物。其中，预混胰岛素的强化可选择3针注射，用于新诊断的2型糖尿病患者，HbA1c9或空腹血糖11。1mmoll，或有高糖状态的糖尿病患者〔1〕。
　　依据经典的1707研究〔14〕，门冬胰岛素30终点时全天总剂量约为0。8Ukgd，每日2次注射时，早晚剂量比例约11，每日3次注射时，早中晚剂量比例约212。2次注射时，根据早餐前的血糖值来调整晚餐前的注射剂量，根据晚餐前的血糖值来调整第二天早餐前的注射剂量。3次注射时，根据早、午、晚餐前血糖调整晚餐前，第二天早餐前或第二天午餐前注射剂量。
　　A1chieve研究显示〔15〕，使用基础餐时方案转换为门冬胰岛素30可长期延续控糖效果且安全性和患者生活质量更佳。此外，门冬胰岛素30能兼顾院内短期降糖和院外长期控糖的长程管理方案。对于口服药失效的入院患者及血糖控制尚可，胰岛素剂量1。0ukgd的出院患者，尤其是倾向更少的注射次数，更低的治疗费用，更灵活的治疗方案的患者，可尝试门冬胰岛素30早晚注射。建议至少在出院前一天将原胰岛素日剂量减少2030，按11分配于早、晚餐前。总结
　　综上所述，单药制剂与混合制剂都是重要的控糖手段，要依据患者情况进行选择。基础餐时胰岛素方案通过多次注射胰岛素进行强化降糖，比例精准，符合胰岛素生理分泌情况；预混胰岛素在比例探索之后认为低、中比例更符合治疗需求，预混胰岛素类似物降糖效果显著，低血糖风险较低，患者依从性好，方案简便并且更加经济。在临床中，对于胰岛素用量较少、倾向注射次数少、费用低、方案灵活的患者可优先选择预混胰岛素类似物进行降糖治疗。
　　专家简介
　　母义明教授
　　解放军总医院内分泌科主任；主任医师、教授、博士生导师；清华大学医学院和南开大学学院教授，博士生导师；中国医疗保健国际交流促进会糖尿病分会执行会长；中国研究型医院学会内分泌代谢病学专委会主任委员；中华医学会内分泌学分会第十届主任委员；解放军医学会内分泌专业委员会主任委员；北京市医学会内分泌学分会主任委员；中国医师协会内分泌代谢分会候任会长；ChronicDiseasesandTranslationalMedicine《中华内分泌代谢杂志》《中国前沿医学杂志》和《实用内科杂志》副主编；DiabetesCare中文版共同主编，《药品评价杂志》主编；《中华内科杂志》和《中华糖尿病杂志》等杂志编委；长期致力于内分泌疾病的临床和基础研究。重点研究糖尿病及其并发症的作用和机制等。曾获军队科技进步二等奖和医疗成果奖二等奖；在SCI期刊发表论文160余篇，国内核心期刊发表论文300余篇；承担国家重大科技研究项目3项和国家自然科学基金4项；2008年获得全军杰出青年基金。2012年被中华医学会授予杰出贡献奖。
　　参考文献
　　1。中华医学会糖尿病学分会，中国2型糖尿病防治指南（2020年版）。中华糖尿病杂志2021。13（4）：p。315409。
　　2。MBrod，ABasse，MMarkert，etal。，PostBasalInsulinIntensificationandHealthcareResourceUseinType2Diabetes：AWebBasedPhysicianSurveyintheUnitedStatesandUnitedKingdom。DiabetesTher，2019。10（4）：p。13231336。
　　3。SKalra，LCzupryniak，GKilov，etal。，ExpertOpinion：PatientSelectionforPremixedInsulinFormulationsinDiabetesCare。DiabetesTher，2018。9（6）：p。21852199。
　　4。DCucinotta，OSmirnova，JSChristiansen，etal。，Threedifferentpremixedcombinationsofbiphasicinsulinaspartcomparisonoftheefficacyandsafetyinarandomizedcontrolledclinicaltrialinsubjectswithtype2diabetes。DiabetesObesMetab，2009。11（7）：p。7008。
　　5。APhilisTsimikas，KAstamirova，YGupta，etal。，Similarglycaemiccontrolwithlessnocturnalhypoglycaemiaina38weektrialcomparingtheIDegAspcoformulationwithinsulinglargineU100andinsulinaspartinbasalinsulintreatedsubjectswithtype2diabetesmellitus。DiabetesResClinPract，2019。147：p。157165。
　　6。DGYavuz，SOzcan，andODeyneli，Adherencetoinsulintreatmentininsulinnaivetype2diabeticpatientsinitiatedondifferentinsulinregimens。PatientPreferAdherence，2015。9：p。122531。
　　7。JVora，NCohen，MEvans，etal。，Intensifyinginsulinregimenafterbasalinsulinoptimizationinadultswithtype2diabetes：a24week，randomized，openlabeltrialcomparinginsulinglargineplusinsulinglulisinewithbiphasicinsulinaspart（LanScape）。DiabetesObesMetab，2015。17（12）：p。113341。
　　8。DGiugliano，PChiodini，MIMaiorino，etal。，Intensificationofinsulintherapywithbasalbolusorpremixedinsulinregimensintype2diabetes：asystematicreviewandmetaanalysisofrandomizedcontrolledtrials。Endocrine，2016。51（3）：p。41728。
　　9。RMalek，FAjili，SHAssaadKhalil，etal。，Similarglucosecontrolwithbasalbolusregimenofinsulindetemirplusinsulinaspartandthricedailybiphasicinsulinaspart30ininsulinnaivepatientswithtype2diabetes：Resultsofa50weekrandomizedclinicaltrialofstepwiseinsulinintensification。DiabetesMetab，2015。41（3）：p。22330。
　　10。THeise，LHeinemann，UHovelmann，etal。，Biphasicinsulinaspart3070：pharmacokineticsandpharmacodynamicscomparedwithoncedailybiphasichumaninsulinandBasalbolustherapy。DiabetesCare，2009。32（8）：p。14313。
　　11。JManagCareSpecPharm。2018；24（suppl4a）：S43。AbstractE25。
　　12。TWu，BBetty，MDownie，etal。，PracticalGuidanceontheUseofPremixInsulinAnalogsinInitiating，Intensifying，orSwitchingInsulinRegimensinType2Diabetes。DiabetesTher，2015。6（3）：p。27387。
　　13。李焱，中华内分泌代谢杂志，2008，24（6）；620622。
　　14。WYang，QJi，DZhu，etal。，Biphasicinsulinaspart30threetimesdailyismoreeffectivethanatwicedailyregimen，withoutincreasinghypoglycemia，inChinesesubjectswithtype2diabetesinadequatelycontrolledonoralantidiabetesdrugs。DiabetesCare，2008。31（5）：p。8526。
　　15。GDieuzeide，LMChuang，AAlmaghamsi，etal。，Safetyandeffectivenessofbiphasicinsulinaspart30inpeoplewithtype2diabetesswitchingfrombasalbolusinsulinregimensintheA1chievestudy。PrimCareDiabetes，2014。8（2）：p。1117。