结节性硬化症，约有四分之三的人会在眼内发展肿瘤，视网膜错构瘤

　　导语：估计有四分之三患有结节性硬化症（TSC）的人会在眼内发展出一种或多种肿瘤。这些良性肿瘤称为视网膜错构瘤，发生在视网膜的表面，即眼睛的内层，负责接收进入大脑的外部视觉信号。病变可能在视网膜上的光敏组织上显示为白色斑块，但很少长到足以影响视力的程度。但是，这些病变可以在眼科医生的眼科检查中看到，并且通常是TSC的第一个临床体征。TSC是终生疾病。在生活的不同阶段，TSC可能会在您的大脑，肾脏，肺部，心脏，皮肤和眼睛中引起肿瘤。这些肿瘤不是癌性的，但是如果不加以注意和照料，它们会造成严重的并发症。
　　一、疾病的病因与遗传
　　1、疾病的病因
　　TSC1或TSC2基因的突变会导致结节性硬化症。的TSC1和TSC2基因提供了用于制备蛋白质错构瘤蛋白和马铃薯球蛋白，分别说明。在细胞内，这两种蛋白质可能共同作用，以帮助调节细胞的生长和大小。这些蛋白质起着抑癌作用，通常会阻止细胞生长和分裂太快或不受控制。
　　患有结节性硬化症的人出生时每个细胞中都有一个突变的TSC1或TSC2基因拷贝。这种突变阻止了细胞从改变后的基因拷贝中产生功能性的martinin或tuberin。但是，通常会从该基因的其他正常副本中产生足够的蛋白质，以有效地调节细胞生长。为了发展某些类型的肿瘤，在一个人的一生中，某些细胞中必须发生涉及TSC1或TSC2基因另一拷贝的第二种突变。
　　当TSC1基因的两个拷贝都在特定细胞中发生突变时，该细胞不能产生任何功能性的hamartin。具有两个TSC2基因拷贝改变的细胞不能产生任何功能性结核菌素。这些蛋白质的丢失使细胞能够以不受控制的方式生长和分裂，从而形成肿瘤。在患有结节性硬化症的人中，第二个TSC1或TSC2突变通常会在受影响人的一生中在多个细胞中发生。在不同类型的细胞中丢失mart素或结核菌素会导致许多不同器官和组织中肿瘤的生长。
　　2、疾病的遗传
　　结节性硬化症复合体具有常染色体显性遗传模式，这意味着每个细胞中一个改变的基因拷贝足以增加罹患肿瘤和其他发育问题的风险。在大约三分之一的情况下，受影响的人从患有该疾病的父母那里继承了TSC1或TSC2基因的改变。其余三分之二的患有结节性硬化症的人出生时在TSC1或TSC2基因中出现了新的突变。这些病例是零星的，发生在家庭中没有结节性硬化症病史的人群中。TSC1在家族性结节性硬化症病例中，突变似乎更为常见，而在散发性病例中，TSC2基因的突变更常见。
　　患有结节性硬化症的个体很少在TSC1或TSC2基因中没有确定的突变。研究表明，在这些情况下，这种情况可能是由TSC1或TSC2基因的随机突变引起的，这种突变发生在发育的早期。人体的某些细胞具有该基因的正常版本，而另一些具有突变的版本。
　　二、疾病的分子发病机理
　　1、Hamartin和tuberin
　　Hamartin和tuberin形成异二聚体，表明它们协同作用来调节细胞的生长和增殖〔Plank等，1998；vanSlegtenhorst等，1998；HanSahin，2011〕。已显示Tuberin和hamartin是AKTmTOR信号传导途径的关键调节因子，并参与了其他几种信号传导途径，包括MAPK，AMPK，bcatenin，钙调蛋白，CDK，自噬和细胞周期途径沙丁鱼tube素复合物还可以调节mTORC2复合物的活性，从而影响细胞骨架的形成和AKT的活化。这些观察结果与针对沙蛋白的信号传导通路激酶比Hamartin更为一致，从而破坏了沙门氏菌哈马汀复合物的稳定性，从而释放了mTOR功能的抑制作用，从而允许蛋白质翻译，细胞生长和增殖。
　　2、TSC1和TSC2
　　预计大多数TSC1致病变体和70的TSC2致病变体会导致功能蛋白产物的损失。随后的功能丧失导致不受控制的细胞生长和细胞增殖，从而导致错构瘤（一种局灶畸形，由解剖区域中通常存在的组织类型的无序排列组成）和错构瘤的形成。此外，由于结核菌素和ha素受到多种细胞信号传导途径的调控，因此，针对这些途径的体细胞病原体变异体和环境因子的数量和质量均有望改变仅具有TSC1或TSC2正常种系拷贝的个体的疾病表达。
　　三、甲致病变种及TSC的治疗
　　1、甲致病变种
　　甲致病变种被定义为一个变体，清楚地失活TSC1或TSC2蛋白的功能（即，外的帧插入缺失或无义变体），防止蛋白质的合成（即，大的基因组缺失），或者是病原性的错义变异体已通过功能评估确定了其对蛋白质功能的影响（请参阅LOVD数据库TSC1，LOVD数据库TSC2，HoogeveenWesterveld等〔2012〕和HoogeveenWesterveld等〔2013〕）。其他TSC1或TSC2对功能影响不太确定的变异体不符合TSC诊断标准。
　　2、TSC的治疗
　　mTOR抑制剂等药物的研究进展表明，在开发新的和改良的治疗方案方面具有广阔的前景。mTOR抑制剂通过阻止导致肿瘤生长的化学反应起作用。TSC中已显示mTOR抑制剂的实例可缩小肾脏（AML），脑（SEGA），肺和面部某些皮肤病变（面部血管纤维瘤）中的某些肿瘤。2018年4月，FDA批准了AfinitorDisperz用于TSC相关的部分发作性癫痫发作的2岁及以上成人和儿童的辅助治疗。
　　结语：尽管无法治愈结节性硬化症（TSC），但大多数人都有寿命延长。这种疾病中的肿瘤往往是非癌性的（良性的）。但是，某些肿瘤，尤其是肾脏或脑肿瘤很少会变成癌。该预测与TSC个人的变化从个人到个人。该疾病并发症的严重程度决定了其长期前景，其症状可能从轻度到极度严重。大多数受TSC轻度影响并得到护理的个体可以期望拥有正常预期寿命的积极，多产的生活。但是，患有严重智力障碍或无法控制的癫痫发作的儿童通常表现较差。新的mTOR抑制剂治疗为皮肤，肾脏和大脑的治疗铺平了道路，这些治疗可能对结果产生积极影响