中西医结合治疗肝纤维化

　　张淼石家庄市第一医院
　　肝纤维化主要表现为肝组织内细胞外基质（ECM）的过度增生与异常沉积，常见于嗜肝病毒、酒精、药物、血吸虫、代谢异常以及自身免疫损伤等引起的大多数慢性肝病，是肝脏对慢性损伤的一种修复反应，可引起肝功能减退与门静脉高压，最终形成肝硬化或肝癌。因此，有效治疗肝纤维化对于改善慢性肝病预后，降低病死率至关重要。
　　中西医结合抗肝纤维化研究经历了3个阶段：
　　（1）临床探索时期（20世纪50～70年代）。对肝纤维化的认识往往与其病变结果肝硬化相联系；
　　（2）实验研究时期（20世纪70年代末～90年代初），即中药抗肝纤维化作用的实验验症，代表性研究包括强肝软坚汤、丹参、桃仁及其提取物、葫芦素B、齐墩果酸、甘草甜素、汉防己甲素等；
　　（3）新药临床试验与作用机制研究时期（20世纪90年代以后），即在中药新药研究原则与循症医学原理的指导下，采用多中心、随机对照、肝活组织检查病理学等方法评价中药抗肝纤维化临床疗效，并采用现代生命科学方法研究有效中药的作用机制与配伍原理。
　　（1）出现抗肝纤维化的中药新药或经验方。扶正化瘀胶囊（片）是其中的代表之一，该产品由虫草菌丝、丹参、桃仁、松黄及绞股蓝组成，多中心、随机、双盲、平行对照治疗慢乙肝患者6个月，以肝组织病理为主要疗效评价指标。
　　（2）形成肝纤维化的中医证候共识。经过文献调研，专家意见咨询与讨论，中国中西医结合学会肝病专业委员会于2006年形成了《中西医结合肝纤维化诊疗指南》，认为肝纤维化的基本证候病机为正虚血瘀，正虚主要表现为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀血阻络。
　　（3）初步建立抗HBV与抗肝纤维化中药联合应用的慢乙肝治疗新策略。近年来国内针对HBV复制与纤维化三大关键环节开展了大量的综合治疗研究，两项系统评价结果表明扶正化瘀胶囊联合核苷类似物治疗乙肝肝纤维化，其血清肝纤维化标志物（HA、LN、PIIIP、IVC）的改善程度优于单一抗病毒治疗。另一项系统评价结果表明复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯治疗乙肝肝炎肝纤维化，其对血清肝纤维化标志物的改善优于阿德福韦酯单用组。刘金旭等还观察了IFNa2b联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎的疗效，发现联合治疗方案在改善肝功能及纤维化指标方面优于单用IFNa2b者。表明抗病毒与抗纤维化联合应用可提高慢乙肝的临床疗效。
　　中医药抗肝纤维化研究的发展方向
　　提高临床疗效是治疗学研究的根本目的，目前的中医药抗肝纤维化研究尚存在设计不严谨、评价指标不完善、中西药物联合应用的作用机制不清楚等问题，需要我们在优化方案设计、改进评价方法、中药新药研发等方面不断努力，以提高治疗水平。
　　（1）加强临床评价研究，细化设计，优化治疗方案。肝纤维化虽然是各种慢性肝病的共同病理特征，但不同病因所致的肝纤维化在具体病理形态与病理机制上依然各具特点。
　　（2）加强临床结局观察。肝纤维化作为一种病理形态，目前的常用评价方法包括肝活检、血清生化学、肝组织硬度等，均存在特异性与敏感性等问题。而肝纤维化的主要临床结局是失代偿期肝硬化或肝癌，此二者不容易判断。因此，延长观察时间，以终末期肝硬化或肝癌的发生率作为终点指标进行疗效评价，可以较好评价抗肝纤维化治疗对慢性肝病患者的长远利益，从而建立科学可靠的临床治疗方案。
　　（3）改进肝纤维化的评价方法。首先，改进病理学评价。目前肝活检肝组织胶原沉积病理分析存在取样误差、反映静态结果、病理学家主观差异等弊端。可增加检测平滑肌肌动蛋白（SMA）或血小板衍生生长因子受体等，以评价肝纤维化的活动性。此外，对于纤维化程度的判断，除了Ishak或Metavir分期外，对整个组织切片采取图像扫描与定量分析，可以克服判读者之间差异，提高可靠性。其次，积极开展肝纤维化功能性指标肝静脉压力梯度（HVPG）测定。HVPG与肝组织病理中的纤维化面积、小结节数量等密切相关，不仅直接反映门脉压力，并且是肝纤维化的功能指标。此外，应重视肝纤维化的遗传背景与危险因素。同一病因所致的肝纤维化在发展速度上往往存在个体差异，因此，在观察对象的选择上，不仅要考虑病因分类、病理分期，也要考虑到单核苷酸多态性等遗传背景、危险因素等，使得基线更为均衡一致。
　　（4）基于肝纤维化中医临床经验与关键病理环节的创新中药研发。近半个世纪以来，中医药学积累了丰富的抗肝纤维化临床经验，立足于这些经验积累的源头优势，基于肝纤维化的关键病理环节，药物化学与药理学相结合，筛选、发现有效成分组分，研发功效优越、质控可靠、机制清楚的新一代中药成分复方产品，将是今后中医药抗肝纤维化药物研究的重要方向。
　　目前抗肝纤维化药物的实验研究报道较多，但临床新药转化甚少，其主要原因之一是动物模型与人类肝纤维化疾病发病机制存在较大差异，使得动物实验与临床疗效之间存在差距，因此加强和改进临床前疗效评价也尤为重要，除多模型评价外，观察时间窗口也要多样化，不仅要观察造模期间的药效，更需要观察模型建立、停止染毒后的药物作用等等。观察指标除了肝组织胶原沉积病理形态与胶原生化定量外，还需要结合HSCs活化、血管新生等促纤维化相关指标以进行全面评价。通过这些努力，可望发明来于传统中医、疗效与品质优于传统的新一代抗肝纤维化中药产品。