网络语捧哏基因什么意思（捧哏基因是什么意思）

　　近日，首药控股宣布其新一代WEE1选择性抑制剂SY4835的临床I期试验正式启动。一时间将大众的注意力吸引到基于合成致死理论的WEE1抑制剂上，上一个基于该理论的成功商业化药物是大名鼎鼎的PARP抑制剂（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂，PARPi）。随着PARPi在卵巢癌、三阴性乳腺癌（TNBC）等癌种的成功拓展，业内对合成致死理论的热情近年来开始不断高涨。
　　2021年4月，诺华与针对DNA损伤应答的公司ArtiosPharma达成一项将合成致死与靶向放射治疗相结合的协议，合作金额超13亿美元。
　　2020年8月，吉利德与合成致死平台公司TangoTherapeutics达成进一步超60亿美元的战略合作，合作开发合成致死新靶点，这是双方继2018年的近17亿美元合作后的再次加码。
　　2020年5月，百时美施贵宝与合成致死精准疗法公司RepareTherapeutics达成近38亿美元的合作，双方合作开发合成致死新靶点。
　　今天，我们把视线移至已有产品成功商业化运作的合成致死理论赛道，并就PARP抑制剂WEE1抑制剂、PRMT5MAT2A抑制剂等三类抑制剂的机理及在研产品进行汇总，供大家参考。
　　1、合成致死理论
　　合成致死（Syntheticlethality）理论由来已久，通俗来讲，指两个非致死基因同时失活将导致细胞死亡的现象。概念最早可以追溯到1992年，美国科学家卡尔文在果蝇的研究中发现，具有pd和Pdr双基因突变的果蝇不能存活，而这其中任何一个基因单独突变都不会导致果蝇死亡〔1〕。1946年，西奥多多布赞斯基正式提出合成致死概念〔2〕，用来描述这种不同基因之间的互补性致死作用。
　　科学家们很容易将果蝇中发现的这种现像与肿瘤治疗理论相结合，如果发现肿瘤细胞中存在特定基因A失活，那么用药物抑制它的合成致死搭档基因B，使两者都失活，而健康的体细胞因为有正常的基因A，能够保证正常的生理功能的表达，不会受到药物的伤害，从而只特异性的杀死该类肿瘤细胞〔3〕。
　　基于合成致死原理的肿瘤治疗
　　原理很简单，但难点相信大家也能想得到。没有技术的突破，你很难找到合适的成对存在的合成致死基因。犹如好的逗哏必须得有好的捧哏才能合演一场成功的相声。突破在于PARP与BRCA这对黄金搭档的世纪相遇，促进了PARP抑制剂的成功商业化上市，并在卵巢癌领域获得巨大成功，由此开启了基于合成致死理论进行药物开发的热潮。
　　2、PARP抑制剂概况
　　PARP与BRCA
　　在介绍PARPi之前，首先得介绍下PARP与BRCA的基本概念。PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）在DNA单链碱基切除、修复过程中发挥着关键作用。BRCA是重要的抑癌基因与肿瘤易感基因，包括BRCA1及BRCA2。BRCA基因突变会导致基因组不稳定性显著增加，从而显著提高女性罹患乳腺癌、卵巢癌以及其他癌症（胰腺癌、子宫内膜癌、腹膜癌及宫颈癌等）的风险。在人体内，BRCA可与PARP共同作用于同源重组（HR）修复通路，这种双保险组合，可以有效保证体内DNA复制的正确性。但部分癌细胞，BRCA基因会突变，此时，人类如若开发出能够抑制PARP的药物，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡，从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。特别是对于携带BRCA突变的肿瘤细胞，理论上对PARP抑制剂的敏感度会更高。
　　BRCA和PARP的合成致死示意图
　　已获批PARPi
　　目前，已经有四种PARP抑制剂在中国获批上市，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利以及帕米帕利，将这几款PARPi在卵巢癌领域获得FDA和NMPA批准的适应症总结如下：
　　来源：NMPA、FDA、各公司官网
　　目前，奥拉帕利和尼拉帕利的适应症已经进入国家医保乙类目录，更好的惠及卵巢癌患者。同时，正如前文所说，PARPi不仅局限于卵巢癌领域，恒瑞已经针对氟唑帕利开展了26项临床研究，涉及小细胞肺癌、实体瘤、复发转移三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌、晚期胃癌等，其中4项进入III期临床。另外，豪森药业的氟唑帕利以及百济神州的帕米帕利正处于上市申报阶段。此外，国内英派药业、君实生物、迪诺医药、青峰药业等的PARP抑制剂也分别进入临床III、II期。国内PARP抑制剂竞争日显白热化，也足见基于合成致死原理进行研发的抗肿瘤药物的威力，也期望能够在其他的靶点上重塑PARPi的辉煌。
　　3、WEE1抑制剂概况
　　2021年7月8日，首药控股方面宣布，其研发管线中的新一代WEE1选择性抑制剂SY4835的临床I期试验正式启动。SY4835是首药控股自主研发的具有完全知识产权的1类小分子创新药，它是一个新型的高选择性的WEE1抑制剂，可用于治疗多种难治性的实体肿瘤如胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫浆液癌等。目前在WEE1抑制剂上，国内鲜少有企业布局，除了首药控股外，还有英派药业、迪诺医药等。
　　WEE1与TP53
　　TP53与WEE1合成致死效应
　　WEE1是丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可通过磷酸化CDK的Thr14和Tyr15位点来抑制CDK激酶的活性，进而抑制细胞进入有丝分裂。与WEE1形成合成致死效应的搭档是大名鼎鼎的TP53。对于TP53，相信大家并不陌生，TP53基因翻译的P53蛋白是细胞生长、增殖和损伤修复的重要调节因子。正常情况下，当细胞的DNA受损时，P53蛋白会阻止细胞增殖而停止于G1S期，直到损伤修复好后才能进入G2期，如不能修复则促进细胞凋亡。因此，TP53属于抑癌基因的范畴，在多种恶性肿瘤中会发生TP53突变，理论上，抑制WEE1，能够在多种癌症上显示抗肿瘤活性。
　　WEE1在G2M检查点中作用的示意图
　　WEE1抑制剂在研项目汇总
　　PARPi和WEE1抑制剂与化疗的增敏探索
　　目前，临床有多款WEE1抑制剂在研，进展最快的是Adavosertib（AZD1775）。
　　数据来源：医药魔方
　　Adavosertib在妇瘤领域中的浆液性子宫癌（USC）中效果非常不错。
　　USC非化疗药物数据对比
　　普通化疗对USC疗效较差，近年来，Her2靶向治疗，抗血管生成药，酪氨酸激酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合，以及我们今天所介绍的WEE1细胞周期调节剂，在USC领域取得了不错的ORR和PFS数据。然而Adavosertib单药或联合用药均出现频率较高的不良事件，主要为腹泻、呕吐等胃肠道相关及贫血等血液方面不良事件，对于Adavosertib进一步的拓展蒙上了阴影。
　　Adavosertib和ZNc3模型数据对比
　　据报道，Zentalis公司开发的ZNc3的选择性比AZD1775更好，并且其可溶性比AZD1775高35倍，可以减少患者间药物暴露的差异并限制AZD1775临床试验中观察到的毒性。有潜力成为Bestinclass的WEE1抑制剂〔7〕，雄心勃勃的Zentalis计划于2021年Q3开始联合化疗的12期卵巢癌和骨肉瘤试验，以及作为子宫浆液性癌单一疗法的II期试验。让我们拭目以待其未来的数据。
　　4、PRMT5MTAP抑制剂
　　近年来，也有企业布局了PRMT5MTAP合成致死组合靶点。
　　PRMT5在基因表达、剪接和DDR中的作用模型
　　PRMT（蛋白质精氨酸甲基转移酶）能够使多种蛋白甲基化，并在基因表达、剪接和DNA损伤修复等生物学过程中发挥重要作用。目前，已发现了11种PRMT家族的成员，主要的研究热点集中在PEMT5上。MTAP（methylthioadenosinephosphorylase，甲硫腺苷磷酸化酶）常与体内常见的抑癌基因CDKN2A发生共缺失现象，这种共缺失现象在肿瘤中的比例可达915。
　　PRMT5和MTAP是合成致死组合
　　2016年的两篇背靠背《Science》文章首次报道了抑制PRMT5在MTAP缺失肿瘤中的合成致死效应。另外，有研究证明，MTAP缺失的癌细胞对蛋氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）也敏感。因此，PRMT5抑制剂和MAT2A抑制剂有望成为治疗MTAP缺失肿瘤的新一代靶向药物。
　　在研PRMT5MAT2A抑制剂项目汇总
　　目前，有多款PRMT5MAT2A抑制剂正在临床试验中，其中不乏GSK、辉瑞等大药企的身影，也有Agios这类新兴生物制药公司。让我们期待在肿瘤靶向药物治疗领域，合成致死理论能够再下一城。
　　总结
　　近年来，免疫检查点抑制剂的成功商业化上市，让肿瘤免疫治疗一时风光无限，并不断改写各个癌种的标准治疗方案。而随着竞争的加剧，研发逐步进入适应症扎推、靶点重叠、药物形式雷同的metoo式境地。尤其是2021年7月2日，CDE发布了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，一时行业震动，而如何有效避开竞争的红海市场，寻找适合自己的差异化破局之法，将是一众药企最为核心的命题。
　　合成致死作为肿瘤治疗的新兴领域，引发了业内瞩目，只不过，国内一众企业目前多聚焦于已经商业化运作成功的PARPi的研发，鲜有突破创新者。当然，随着PARPi竞逐的激烈，WEE1抑制剂、PRMT5MTAP抑制剂的研发也会加速。让我们期待下一个基于合成致死原理的药品能够早日获批上市，造福更多患者。
　　参考文献
　　〔1〕Bridges，C。B。，heoriginofvariationsinsexualandsexlimitedcharacters。Am。Nat。，1922。56：p。5163。
　　〔2〕Dobzhansky，T。，GrecombinationandvariabilityinpopulationsofDrosophilapseudoobscura。Genetics，1946。31：p。26990。
　　〔3〕CancerScience。2020；111：774782。DOI：10。1111cas。14311。
　　〔4〕CUNNINGHAM，A。，SYNTHETICLETHALITY：ANEWANGLEFORCANCERTHERAPY。2017。
　　〔3〕http：dx。doi。org10。1016j。tips。2016。06。006。
　　〔4〕Int。J。Mol。Sci。2017，18，2171；doi：10。3390ijms18102171。
　　〔5〕PhaseIIStudyoftheWEE1InhibitorAdavosertibinRecurrentUterineSerousCarcinoma。https：doi。org10。1200JCO。20。03167。
　　〔6〕https：doi。org10。1200JCO。21。00288。
　　本文作者：Biotech前瞻原题：《合成致死疗法行业概览》
　　来源：贝壳社