自然燃烧腹部脂肪的神经通路终于找到了

　　肚子里的脂肪能定向清除么？
　　今天我要告诉你：或许真的能！
　　近日，来自葡萄牙著名研究机构ChampalimaudCentrefortheUnknown的研究团队，在顶级期刊《自然》杂志上发表了一篇重要研究成果〔1〕。
　　他们声称找到了一条将大脑活动与内脏脂肪燃烧链接起来的神经通路，大脑可以通过这条神经通路给内脏脂肪中的间充质干细胞（MSC）发送信号，让MSC激活内脏脂肪中的特定免疫细胞，发动脂肪细胞燃脂。
　　据了解，这也是首次发现大脑通过免疫细胞调节脂肪燃烧的通路。这一发现有望给肥胖和相关代谢疾病患者带来新疗法。
　　论文首页截图
　　肥胖对人体的危害，恐怕不用我们再复述了。
　　如果要评选出人身上最毒的脂肪，那内脏脂肪肯定是当之无愧的大王。
　　内脏脂肪提高2型糖尿病等代谢疾病的风险就不说了，仅我们已经介绍过的研究来说，内脏脂肪不仅会加速认知功能衰退〔2〕，还会促进正常的上皮细胞发生癌变〔3〕，甚至与肺癌患者术后生存时间缩短有关〔4〕。
　　其实，内脏脂肪这玩意儿谁都不想要。遗憾的是，内脏脂肪不仅容易长，高脂高糖饮食久坐，腹部分分钟崛起；内脏脂肪还特别不容易减，即使隔日禁食它也不会流失〔5〕。
　　这可如何是好。
　　HenriqueVeigaFernandes博士团队也非常关心这个问题，他们的解决办法是找到身体自然分解内脏脂肪的机制，然后想办法在临床上实现它。
　　实际上，之前已经有研究表明交感神经元的活动，可以驱动脂肪的分解〔6〕。也有研究发现，2型先天淋巴细胞（ILC2s）通过2型先天性细胞因子和甲硫氨酸脑啡肽（MetEnk），调节内脏脂肪组织的代谢〔79〕。
　　那有没有可能是神经系统与免疫系统合作，调节脂肪的代谢呢？
　　还真有这个可能。
　　毕竟之前已经有研究发现神经系统与免疫系统合作调节炎症〔1013〕。
　　在以上研究成果的基础上，VeigaFernandes团队提出了他们的假设：神经系统通过ILC2s调节内脏脂肪的代谢。
　　为了证明这个假设，VeigaFernandes和他的同事围绕小鼠的主要白色内脏脂肪库性腺脂肪组织（GAT）展开了研究。
　　初步研究发现，性腺脂肪组织中确实存在密集的交感神经元纤维网络。
　　GAT中的交感神经（红色）
　　选择性消除交感神经元会导致ILC2活性受损，而用克仑特罗（Clenbuterol）激活神经元下游的2肾上腺素能受体（ADRB2），会导致性腺脂肪组织中ILC2释放的细胞因子增加。
　　不难看出，神经系统与先天性免疫细胞ILC2的关系确实非常密切，而且二者之间的相互作用与2肾上腺素能受体有关。
　　那交感神经元究竟是如何调节ILC2的呢？
　　VeigaFernandes和他的同事首先删除了小鼠淋巴细胞中编码2肾上腺素能受体的基因Adrb2，结果他们感到意外：免疫细胞ILC2没有受到影响。
　　那就剩下一个可能了。
　　交感神经元并不是直接与免疫细胞ILC2互动，而是通过另一个表达2肾上腺素能受体的中间商间接互动。
　　那个中间商会是谁呢？
　　在分析了性腺脂肪组织中多种细胞的基因表达情况之后，间充质干细胞（MSCs）浮出水面。基因敲除结果也证明了间充质干细胞的中间商身份。
　　而且值得注意的是，VeigaFernandes团队还发现间充质干细胞与交感神经轴突靠的非常近。
　　间充质干细胞（红）与交感神经亲密接触（绿）
　　以上种种迹象都表明，交感神经与间充质干细胞的相互作用调节了免疫细胞ILC2。
　　这条关系链搞清楚之后，后面的分子机制研究起来就容易多了。
　　在随后的研究中，VeigaFernandes团队弄发现了具体的机制。
　　原来是，间充质干细胞表面的2肾上腺素能受体在收到交感神经元释放的信号之后，会促进交感神经元产生并分泌胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）。
　　紧接着GDNF与免疫细胞ILC2表面的受体酪氨酸激酶RET结合，激活免疫细胞ILC2，释放IL5、IL13和甲硫氨酸脑啡肽，促进脂肪细胞燃烧脂肪。
　　VeigaFernandes和他的同事还在小鼠中验证了这条通路的实力，他们发现增强免疫细胞ILC2的RET功能，能让小鼠吃高脂饮食而不胖。
　　RET功能增强（右）的小鼠脂肪细胞更小
　　如此看来，交感神经间充质干细胞免疫细胞ILC2这条路，确实有很强大的减脂潜力。
　　不过在VeigaFernandes团队看来，这条通路还不完整。
　　他们还想知道，调控内脏脂肪代谢的指令，究竟是最高指挥中心大脑的哪个部门发出的。
　　为了找到幕后大佬，VeigaFernandes用了十八般武艺，把司令部确定在了下丘脑室旁核（PVH）这么个位置。
　　完整机制图
　　至此，这一条完整的神经免疫回路就彻底打通了，这可是第一次发现大脑通过免疫细胞调节脂肪燃烧的通路。
　　据了解，VeigaFernandes团队想把这个发现推进到临床，用于对抗内脏脂肪，实现治疗代谢类疾病的目的。目前相关公司已经创立，咱们只需静候佳音。
　　不过，在我看来还有一个更有趣的问题值得期待：究竟是什么行为让下丘脑室旁核下达了燃烧内脏脂肪的命令？
　　是特定的食物？运动？或者其他外部刺激？
　　希望科学家早日弄清楚这个问题，毕竟自然减肥法才是最让人期待的。
　　参考文献：
　　〔1〕。CardosoF，KleinWolterinkRGJ，GodinhoSilvaC，etal。NeuromesenchymalunitscontrolILC2andobesityviaabrainadiposecircuit。Nature。2021；10。1038s41586021038307。doi：10。1038s41586021038307
　　〔2〕。KlinedinstBS，PappasC，LeS，etal。Agingrelatedchangesinfluidintelligence，muscleandadiposemass，andsexspecificimmunologicmediation：AlongitudinalUKBiobankstudy。BrainBehavImmun。2019；82：396405。doi：10。1016j。bbi。2019。09。008
　　〔3〕。ChakrabortyD，BenhamV，BullardB，etal。Fibroblastgrowthfactorreceptorisamechanisticlinkbetweenvisceraladiposityandcancer。Oncogene。2017；36（48）：66686679。doi：10。1038onc。2017。278
　　〔4〕。BarbiJ，PatnaikSK，PablaS，etal。VisceralObesityPromotesLungCancerProgressionTowardResolutionoftheObesityParadoxinLungCancer。JThoracOncol。2021；16（8）：13331348。doi：10。1016j。jtho。2021。04。020
　　〔5〕。HarneyDJ，CieleshM，ChuR，etal。Proteomicsanalysisofadiposedepotsafterintermittentfastingrevealsvisceralfatpreservationmechanisms。CellRep。2021；34（9）：108804。doi：10。1016j。celrep。2021。108804
　　〔6〕。ZengW，PirzgalskaRM，PereiraMM，etal。Sympatheticneuroadiposeconnectionsmediateleptindrivenlipolysis。Cell。2015；163（1）：8494。doi：10。1016j。cell。2015。08。055
　　〔7〕。BrestoffJR，KimBS，SaenzSA，etal。Group2innatelymphoidcellspromotebeigingofwhiteadiposetissueandlimitobesity。Nature。2015；519（7542）：242246。doi：10。1038nature14115
　　〔8〕。LeeMW，OdegaardJI，MukundanL，etal。Activatedtype2innatelymphoidcellsregulatebeigefatbiogenesis。Cell。2015；160（12）：7487。doi：10。1016j。cell。2014。12。011
　　〔9〕。VivierE，ArtisD，ColonnaM，etal。InnateLymphoidCells：10YearsOn。Cell。2018；174（5）：10541066。doi：10。1016j。cell。2018。07。017
　　〔10〕。VeigaFernandesH，ArtisD。Neuronalimmunesystemcrosstalkinhomeostasis。Science。2018；359（6383）：14651466。doi：10。1126science。aap9598
　　〔11〕。GodinhoSilvaC，CardosoF，VeigaFernandesH。NeuroImmuneCellUnits：ANewParadigminPhysiology。AnnuRevImmunol。2019；37：1946。doi：10。1146annurevimmunol042718041812
　　〔12〕。HuhJR，VeigaFernandesH。Neuroimmunecircuitsininterorgancommunication。NatRevImmunol。2020；20（4）：217228。doi：10。1038s415770190247z
　　〔13〕。ChuC，ArtisD，ChiuIM。NeuroimmuneInteractionsintheTissues。Immunity。2020；52（3）：464474。doi：10。1016j。immuni。2020。02。017