【述评】中国吉兰巴雷综合征诊治指南2019解读

　　文章来源：中华神经科杂志2019，52（11）：873876
　　作者：刘明生崔丽英
　　摘要
　　对中国吉兰巴雷综合征指南2019的电生理检测和免疫治疗两个方面进行了解读，强调在吉兰巴雷综合征的诊断过程中，应密切结合临床，灵活使用电生理方法辅助诊断。静脉注射免疫球蛋白治疗应根据患者疾病的严重程度、病程等因素进行个体化选择。
　　在中国吉兰巴雷综合征（GuillainBarrsyndrome，GBS）诊治指南2019版〔1〕（后文中简称为指南）中，神经电生理测定是一项重要的内容；在治疗部分，主要涉及不同情况下免疫治疗方案的选择。由于指南篇幅限制，再加上部分专家在某些细节问题上尚存在争议，无法在指南中充分体现，我们希望在此对指南中的相关内容，结合临床实际，进行进一步的阐述和解读。
　　一、GBS的电生理诊断
　　国内外有关急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（acuteinflammatorydemyelinatingpolyneuropathies，AIDP）的电生理诊断标准有10余个，不同标准对周围神经脱髓鞘的判断条件有所不同〔2，3，4，5〕。运动神经传导测定在脱髓鞘周围神经病的诊断中具有关键性作用，由于AIDP通常为对称性周围神经病，一般对单侧肢体进行神经传导的测定，可以代替对侧，而不必对四肢神经均进行测定，以节省时间和减少费用，也适用于随诊。这与多发单神经病（如多灶性运动神经病或血管炎等）不同。多发单神经病的患者进行双侧上下肢神经的传导测定，有助于发现临床下病灶，肌电图在协助判断周围神经病的分布特点上也有一定的价值，特别是怀疑多灶性运动神经病时，为了提高传导阻滞诊断的敏感度，进行更多神经的测定会更有必要。
　　在对运动神经传导测定结果的异常程度进行判断时，指南给出了一定的建议，不同肌电图室在使用时，可以根据各自的情况来选择使用。因为国内有的实验室是以潜伏期、速度的平均值和标准差来进行判断，有的则以正常值上限或下限来判断。这种标准其实在不同的国际诊断标准中也有很大差异。这种正常值判断方法的差异，无疑会导致不同的标准在诊断脱髓鞘时存在不同敏感度和特异度，各个医生在使用时应该对此有所了解，才能更好地合理使用神经传导的数据，了解各自标准在判断脱髓鞘病变时的把握度。
　　对于传导阻滞和异常波形离散的判断标准，指南中建议的是波幅下降20以上，这一较为宽松的标准，有利于提高GBS诊断的敏感度。这与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy，CIDP）的诊断标准有所不同〔6〕。AIDP和CIDP在判断传导阻滞和异常波形离散时采用不同标准的原因，在于二者的鉴别诊断谱明显不同。前者通常需要与周期性瘫痪、重症肌无力、肉毒毒素中毒等鉴别，此时，只要神经传导方面有轻微的异常，即可提示周围神经已经发生了病变。而CIDP则需要与多种慢性神经肌肉病鉴别，如遗传性运动感觉神经病型、运动神经元病、糖尿病周围神经病等，此时，采用较为严格的标准，才能将其与其他疾病鉴别开来。否则很容易将其他疾病误诊为CIDP。目前国内很多肌电图室对传导阻滞和异常波形离散的认知程度不足，特别是缺乏对于负相波波幅和时限的测定，建议今后肌电图室工作人员将这两个参数从设备程序中调出，作为常规参数在结果报告中列出来。
　　针电极肌电图测定主要用于轴索损害的判断。脱髓鞘性周围神经病患者病情较重和病程较长时，可以继发不同程度的轴索损害，这种改变只是伴随现象，而非疾病的主体。临床上并不能因为针电极肌电图出现了轴索损害的证据，就否定脱髓鞘改变，后者主要依赖于运动神经传导的测定。
　　大部分电生理脱髓鞘诊断标准采用运动神经传导测定的结果来进行判断。感觉传导测定结果也可以提供脱髓鞘的证据，但在GBS患者，当感觉神经受累较重时，常常导致无法引出肯定波形，从而影响结果的判断。当感觉神经传导测定无法获得肯定波形时，并不能确定究竟是脱髓鞘病变还是轴索变性所致。而运动神经传导结果相对更容易获得，当然，如果患者病情特别严重，以致运动传导测定也无法获得波形时，也同样无法判断是轴索损害的结果，还是由于脱髓鞘病变所致，此时通常需要进一步随访。
　　GBS的诊断过程中是否常规必须进行肌电图测定，这需要结合患者的具体临床情况进行判断。本指南主要用于临床诊断，而非疾病研究目的。在缺乏电生理结果的情况下诊断GBS，无疑会有一定的风险将其他疾病误诊为GBS，但当临床典型时，其风险应该相对较小。我国部分县级医院并未配置肌电图室，当临床表现典型时，肌电图测定无疑会增加临床医生诊断GBS的信心，但也并非必须进行肌电图测定；当临床表现不典型时，肌电图检测则非常必要。另外，部分病情严重的患者，无法前往肌电图室进行测定，而又缺乏床旁测定的条件时，不应因为没有肌电图结果而延误患者的治疗，详细的病史追问和体征检查仍是诊断GBS的关键。有条件进行肌电图测定的情况下，肌电图应尽早测定，尽管发病2周内的肌电图测定无法提供急性轴索损害的证据，但感觉和运动神经传导测定，与临床体征相对一致，早期即可出现不同程度的异常。另一方面，如果早期测定时，即发现患者存在明显的自发电位或运动单位电位改变，则提示患者病程可能更长，有可能为急性起病的CIDP，或其他原因，这也有助于与其他神经肌肉疾病鉴别。所以不建议对临床怀疑GBS的患者将肌电图推迟到2周以后再做，否则丧失了电生理应有的早期诊断价值。对于早期电生理改变轻微或无异常者或病情严重无法引出肯定波形者，可以进行动态随访观察变化，以协助进一步判断。
　　AIDP和急性运动轴索性神经病（acutemotoraxonalneuropathy，AMAN）的判断早期主要依赖于肌电图测定的结果。这两种亚型只要肌电图发现异常，即可支持启动免疫治疗。是否能够将其区分为AIDP，伴有可逆性传导阻滞的AMAN和轴索变性类型的AMAN，并不影响早期治疗的选择。将其亚型进行区分，只是有利于今后机制的研究和预后的判断。
　　GBS包含了多种亚型，运动、感觉神经传导和F波以及针电极肌电图测定，对于AIDP、AMAN、急性运动感觉轴索性神经病以及纯感觉型GBS均有重要的诊断和鉴别作用，但在MillerFisher综合征（MillerFishersyndrome，MFS）和急性泛自主神经病等亚型，则难以提供明显的帮助。此时，临床病史和体格检查显得更为重要。
　　在临床诊断过程中，应避免僵化套用肌电图诊断条件。当复合肌肉动作电位波幅较低（如1mV以下）时，经常会出现远端运动潜伏期延长或运动传导速度轻微减慢的情况，当合并有腕管综合征时，也可以见到远端运动潜伏期的延长。当复合肌肉动作电位波幅太低时，对于运动神经传导阻滞和波形离散的判断价值也下降。因此，在临床实践中，肌电图的使用必须结合临床特点，肌电图医生不宜仅仅凑够了电生理标准，就建议诊断GBS。临床医生也不宜只看肌电图的最后结论，应该阅读具体数据，并进行分析，排除嵌压部位以及复合肌肉动作电位波幅过低对结果的影响。
　　二、GBS的治疗
　　静脉注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）和血浆置换是GBS的一线治疗方式，对于肢体瘫痪、病情严重、发病2周内的GBS患者，尽快选择IVIG治疗并无争议。对于2周内就诊，尚能行走但仍快速进展的患者，或发病2周后就诊但仍在进展的患者，特别是对于病情较重的患者或有明显自主神经症状者，也应尽早选择IVIG治疗，以控制神经损伤的过程。但在临床实际使用过程中仍有诸多具体问题需要探讨，由于在指南讨论过程中不同专家存在不同意见，因此部分内容并未能在指南中进行深入分析，在此进行讨论，供临床医生参考。
　　GBS的不同亚型以及临床病情较轻的患者，或者病程超过2周的患者，是否都有必要选择IVIG治疗？对于上述患者，讨论IVIG治疗的必要性，主要基于几个方面的思考：（1）在已经公布的IVIG治疗GBS的研究中，研究对象主要为发病2周内、无法独立行走的GBS患者，对于MFS、纯感觉型GBS等临床亚型目前并无循证证据支持IVIG治疗有效〔7，8〕。（2）GBS是一种单相病程的疾病，病情发展至高峰后，通常会有自愈的过程，临床也可以看到部分无经济条件接受IVIG治疗的轻症GBS患者，可以恢复较好，或仅仅遗留轻微残疾。在既往治疗研究的对照组，也可以看到患者临床可以有明显恢复。（3）IVIG价格昂贵，并非所有患者均能承受，并且作为血液制品，有一定的感染风险，部分患者也可能会出现不良反应。
　　基于GBS的发病机制以及目前IVIG在GBS和其他多种免疫疾病的治疗经验，对于GBS所有亚型的患者，不管严重程度如何，发病4周内进行IVIG治疗，均有可能获益。在GBS的治疗的临床实践过程中，IVIG治疗也是一个个体化的过程，需要综合考虑患者疾病的严重程度、就诊时间、经济条件和患者个人意愿。
　　对于发病2周内就诊、病情轻微的患者，是否会出现快速发展至更严重的程度，对于指导IVIG的使用有一定的帮助。如果能够早期判断出某一患者可能会发展至出现四肢瘫痪、吞咽困难和呼吸困难，则尽早使用IVIG毫无争议。有研究在这方面进行探索，提出了患者可能会进展至严重程度的危险因素，如年龄大、就诊时肌力评分低、病前有腹泻史者，发病至就诊时间短、复合肌肉动作电位无波形，提示预后较差，ErasmusGBS呼吸功能不全评分大于5分时，需要使用呼吸机支持的可能性增加〔9，10，11〕。
　　对于发病2周后就诊，仍可独立行走活动、病情相对稳定的患者，是否有必要选择IVIG治疗，临床医生可以与患者进行讨论。对于经济条件较差的患者，也可以不采用IVIG治疗，继续随诊观察。由于患者本身病情较轻，通过积极康复治疗，也可能恢复后不影响工作和生活。对于可以承担IVIG治疗费用的患者，虽然病情轻微，也可以考虑IVIG治疗，尽管此时IVIG治疗缺乏足够的循证证据，但仍有可能促进患者病情的恢复，减少残疾，或加速恢复的过程。当然如果患者对于血液制品不良反应有顾虑，也不一定要鼓励患者选择IVIG，毕竟这种情况下的IVIG治疗获益，并无充分证据。
　　部分发病4周后就诊的患者，临床症状通常较轻微，或之前病情已经达峰，处于稳定或恢复期，通常不需要治疗。约3的患者病程进展可能超过4周，归类为亚急性GBS，其中部分可能会进展至较重，对于这部分患者IVIG治疗仍有必要；在部分IVIG治疗略好转后，病情再次进展的患者，如果病情较重，临床根据情况可选择再次IVIG治疗，有小样本研究显示，调整的ErasmusGBS预后评分大于7分时，第1次IVIG治疗后，再次使用IVIG强化治疗有可能获益〔10〕，系统的临床试验目前正在进行〔12〕。
　　糖皮质激素治疗GBS并无循证证据支持，有基础研究甚至认为糖皮质激素治疗GBS可能有害〔13〕，因此本指南并不推荐使用该类药物。但鉴于我国国情，在本指南中也并未完全否定该药的使用。临床上对于轻症的患者，不必考虑糖皮质激素治疗。对于某些重症患者，激素有可能减轻病变组织炎症水肿的过程，但使用时要密切注意其不良反应，权衡利弊，对于这组患者使用糖皮质激素治疗能否获益，有必要开展大样本临床研究来证实。
　　总之，在本指南的使用过程中，临床医生应以指南中的内容作为基本要素，密切结合临床个体特点，灵活运用，避免僵化套用临床或电生理标准。在GBS的治疗过程中，在遵循指南的前提下，也应结合患者严重程度等具体情况，合理选择治疗方案。
　　参考文献略