接种两针，第一针没事，第二针就安全吗？搞懂疫苗不良反应，看这

　　尽可能让大家理解疫苗的作用机制，尽可能公布疫苗接种的相关数据，让大家明白疫苗带来的获益远高于风险，是增强对免疫接种信心的重点。
　　撰文阿拉蕾（同济大学医学院内科学硕士）
　　2021年2月25日，又有2款国产新冠疫苗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，分别是康希诺生物股份公司的重组新型冠状病毒疫苗（5型腺病毒载体）和国药中生武汉公司的新型冠状病毒灭活疫苗（Vero细胞）。截至目前，我国已经官宣了4款新冠疫苗。同日，复星医药和BioNTech公司的mRNA新冠疫苗（注：即辉瑞BioNTech的mRNA疫苗，复星医药获得该疫苗在中国的授权）也获得中国澳门特别行政区卫生局特别许可进口批准。随着多款新冠疫苗相继获批，人类在抗击新冠疫情方面将迎来新的局面。
　　国内外已经有相当数量的人群接种了新冠疫苗，有效性和安全性的数据也相继公布，结果理想。但是，对于更多的人们来说，与疫苗的保护力相比，疫苗不良反应、尤其是严重不良反应的报道更容易触动神经。打，还是不打，这是个问题！
　　接种疫苗为何会出现不良反应？
　　那还要先从免疫的种类说起
　　免疫的种类可以分为两大类：
　　一、非特异性免疫
　　又称天然免疫或先天免疫，它是机体生来就有的天然防御机制，不是某一个体所特有的，也不是专门针对某一个抗原性“异物”发挥作用。这种类型的免疫“不长记性”，如果再次接触同一抗原，会出现相似的反应。我们称为“缺乏免疫记忆”。
　　非特异性免疫系统包括：1、皮肤、黏膜等免疫屏障；2、溶菌酶、急性期蛋白、补体、细胞因子等免疫分子；3、吞噬细胞、单核细胞等免疫细胞。
　　二、特异性免疫
　　所谓“特异性”，就是“专门针对”的意思。淋巴细胞能够特异性地识别抗原性“异物”，然后其自身活化、增生和分化，分泌特异性抗体，清除“异物”以及受损的细胞。
　　这是一种后天获得的免疫，分为细胞免疫和体液免疫。前者由T淋巴细胞介导；后者由抗体介导。抗体是B淋巴细胞合成和分泌的免疫效应分子。
　　接种疫苗后的免疫反应，就是让人体产生对某种特殊病原微生物的特异性抵抗力，并有免疫记忆。也就是说，人体能“记住”自己得过的病，再次接触同一抗原后，能引起快速、强烈的免疫反应，从而发挥保护效力。
　　接种疫苗后的不良反应
　　也从免疫的两种类型来说
　　一、非特异性免疫损害
　　在接种疫苗后，有些人注射的地方会红肿，淋巴结会肿大、疼痛、有硬结；还有的人会发热、头痛、头晕、乏力、全身不适。这些局部的或全身性的炎症反应，都属于接种疫苗后的非特异性免疫损害。
　　这是因为，传统的疫苗大多数是对病原微生物或其糖分子、蛋白质分子亚单位进行灭活、减毒、提纯等方法制成的，所以这些疫苗本身就包含一些固有的生物学特性，比如有毒性、含有菌体蛋白以及代谢产物，这样就可能引发非特异性免疫反应。
　　此外，在疫苗产品中，除了病原微生物或其亚单位成分，还会包含稳定剂、防腐剂、吸附剂等。对于人体来说，这些都是“外来异物”，都有可能引起非特异性免疫反应。
　　二、特异性免疫损害
　　既然有非特异性的，自然也有特异性的免疫损害。它的学名叫超敏反应，也称变态反应、过敏反应。
　　正常情况下，人体的特异性免疫系统在接触“外来异物”后，可以清除“外来异物”，同时也能保持内环境的相对稳定。超敏反应，顾名思义，就是对外来异物的反应过度，结果引发生理功能紊乱或组织细胞损伤。超敏反应，通常是人体对抗原初次应答后，再次接触相同抗原后所引起的反应。
　　超敏反应的具体发病机制较为复杂，临床表现各异。简单来说，从疫苗接种后几秒钟、几小时、几天、甚至几周，都可能会发生超敏反应，可以表现为皮疹、过敏性鼻炎、荨麻疹、瘙痒等，严重时可出现喉头水肿、过敏性休克，甚至死亡。
　　反应过度丨图片来源：微博假面猫耳
　　第一个问题来了，超敏反应是“再次接触相同抗原后”才会引起的反应，为何有些人第一次接种疫苗后就会发生超敏反应呢？
　　的确，如果一个人没有接触过某一种病原体，那基本上不会对该病原体发生超敏反应。因此，除了极少的特殊情况外，第一次接种疫苗后出现的超敏反应，一般和疫苗中的病原微生物或其亚单位成分无关，而是由疫苗产品中的其他成分所导致的。上文中也已经提到，疫苗产品中还会包含稳定剂、吸附剂、防腐剂等，那主要都包含哪些成分呢？
　　培养基：部分疫苗是以鸡蛋或鸡胚为培养基制备的，因此对鸡蛋过敏的人群接种后会出现超敏反应。
　　明胶：明胶是许多疫苗的增容剂和热稳定剂，由动物胶原水解得到，来源于牛、猪等动物的皮、骨、腱等。
　　硫柳汞：硫柳汞是一种含乙基汞的有机化合物，自20世纪30年代起被广泛用作疫苗的防腐剂。
　　抗生素：部分疫苗含有微量的抗生素，例如新霉素、链霉素、多粘菌素等。
　　乳胶：主要存在于疫苗产品的容器或注射器中，乳胶含有植物蛋白和肽类杂质，可导致超敏反应。
　　佐剂：佐剂是指能与抗原结合，促进抗原作用的非特异性免疫增强剂，常用的有铝盐、皂苷（QS21）、胞壁酸二肽三肽、单磷酸脂质A、细胞因子等。疫苗产品中使用的佐剂不一定是单种成分，也可以是多种成分复配后获得。（详细了解可阅读《》）
　　除了以上谈及的传统疫苗，今年还有两种新的疫苗：mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗。
　　从理论上来说，mRNA本身不会引起特异性免疫。那么，除了mRNA以外，疫苗中还有哪些成分呢？根据辉瑞和BioNTech向美国食品和药品监督管理局（FDA）提交的信息，我们得知，这款mRNA疫苗中还包括脂质纳米颗粒（LNP）（注：将mRNA运送到人体内的载体物质）以及一些化学物质，包括氯化钾、磷酸二氢钾、氯化钠、磷酸氢二钠二水合物和蔗糖，并且不含有鸡蛋成分、防腐剂、乳胶等。〔1〕
　　PfizerBioNTech与Moderna疫苗的成分比较〔2〕（作者汉化）
　　腺病毒载体疫苗的情况则较为复杂。腺病毒是一种无包膜的双链DNA病毒，可以感染呼吸道、眼部、胃肠道，免疫功能正常的人感染后，多数可以自我恢复。全球范围内，已经有相当比例的人群体内存在腺病毒抗体，就是说已经具有预先存在的免疫力。“预存免疫”是否会影响疫苗的效果，也是领域内所关注的问题。不过，腺病毒载体本质上还是“外来异物”，是能够刺激人体产生非特异性特异性免疫反应的。2021年2月27日，美国FDA批准了强生公司的腺病毒载体新冠疫苗，根据FDA公布的信息，除了载体以外，包括一水柠檬酸、柠檬酸钠二水合物、乙醇、2羟丙基环糊精（HBCD）、聚山梨酯80、氯化钠，同样不含有鸡蛋成分、防腐剂和乳胶〔3〕。2021年3月11日，强生公司的腺病毒疫苗在欧盟也获得批准。康希诺腺病毒新冠疫苗的其余成分信息较少。第二个问题也来了，部分疫苗需要接种多次（注：包括科兴新冠灭活疫苗和复星新冠mRNA疫苗），如果接种第一针时，没有出现明显的不良反应，那第二针会有不良反应吗？答案是：也有可能！不论是疫苗的病原微生物或其组分本身，还是疫苗中的其他成分，都可能成为致敏原。阿瑟氏（Arthus）反应，就是多次重复接种疫苗时可能会出现的一种超敏反应。由于再次注射相同抗原，抗原和抗体结合，形成免疫复合物，中性粒细胞与免疫复合物发生反应，释放损伤性物质，破坏周围的组织。如果免疫复合物沉积在皮肤，会使皮肤发红、水肿、甚至坏死。
　　由此可见，第二次接种后的反应同样需要关注！
　　是否会出现不良反应
　　不良反应的严重程度还与个体因素有关为什么接种疫苗后会发生不良反应？原因十分复杂。除了疫苗产品本身以外，还与人体生理因素和健康状况有一定的关系。在健康状况较差的情况下接种疫苗，例如，接种者有重度营养不良、消耗性疾病等，容易发生不良反应。接种疫苗后进行剧烈运动和重度体力活动后，可能会加重不良反应。接种疫苗后饮酒、睡眠不足等也可能会加重不良反应。而存在免疫异常的人群，例如患有免疫缺陷症、HIV感染者、器官或造血干细胞移植者、使用免疫抑制剂者等等，在接种疫苗前都需要进行更详细的评估。看到这里，会发现可能引起疫苗不良反应的因素还挺多。但事实上，不同的疫苗产品包含的成分不完全相同，而每一种疫苗中所含成分的种类有限，对这些成分会出现过敏的人数有限，因此最终出现不良反应的比例极低。
　　另一方面，“抛开剂量谈毒性，都是耍流氓”，疫苗中过敏源的含量一般很低，只有对这些过敏源有很强反应的人，才可能会在接种后出现过敏症状。
　　要想充分了解疫苗的不良反应
　　监测很重要！相比其他药品，社会各界对疫苗安全性监测的要求更高。世界卫生组织（WHO）在《免疫接种安全性监测》中，对“预防接种不良事件”（adverseeventfollowingimmunization，AEFI）的定义为：预防接种后发生的、被认为由预防接种引起的任何不良反应。
　　AEFI可能是真正的不良反应，确实是疫苗或免疫接种过程中引起的结果；也可能是偶合症，即，并非是由疫苗或免疫接种过程引起，而仅在事件上与免疫接种有关。
　　WHO将AEFI分为5类：
　　1、疫苗反应：由疫苗的某些成分（疫苗本身的活性成分、防腐剂、稳定剂等）引起的事件。
　　2、实施差错：疫苗制备、管理或接种过程差错引起的事件。
　　3、偶合事件：发生于接种后，但不是由疫苗或实施引起的事件。
　　4、注射反应：对注射本身焦虑，而非疫苗引起的事件。
　　5、原因不明的反应：原因无法确定的事件。AEFI监测是各国卫生部门、疫苗生产企业、销售企业、疾控机构和接种单位的共同职责，各国都建立了各自的AEFI报告体系。建立和完善AEFI监测系统，尽可能收集疫苗在应用过程中发生的不良事件信息，可以有效评价上市疫苗的安全性，也可以增强公众对预防接种的信心。根据识别和报告AEFI方式的不同，可将AEFI监测分为被动监测和主动监测两类。被动监测是由医务人员或公众报告任何怀疑与疫苗有关的不良事件；主动监测是通过系统地查找目标人群中的AEFI病例，获得AEFI的发生情况及发生率。后者多在疫苗临床研究或专题调查中采用。
　　在实际工作中，两种监测方法会综合运用。例如，我国设有急性弛缓性麻痹监测系统，既有常规病例因症状就诊时的医务人员被动报告，也有疾控机构人员定期到医疗机构开展的主动调查。
　　我国于2005年6月1日正式实施《疫苗流通和预防接种管理条例》。2010年《全国疑似预防接种异常反应监测方案》（以下简称《监测方案》）下发后，中国AEFI监测的工作日趋规范。我国《监测方案》对AEFI的分类与WHO有所不同：
　　1、不良反应：合格的疫苗在实施规范接种后，发生与预防接种目的无关或意外的有害反应，包括一般反应和异常反应。
　　一般反应：在预防接种后发生的，由疫苗本身所固有的特性引起的，对机体只会造成一过性生理功能障碍的反应，不会留下任何后遗症。（注：主要包括发热、乏力、局部红肿、疼痛等非特异性免疫损害）
　　异常反应：合格的疫苗，在实施规范接种过程中或者实施规范接种后，造成受种者机体组织器官、功能损害，相关各方均无过错的药品不良反应。（注：异常反应以超敏反应最常见）
　　2、疫苗质量事故：由于疫苗质量不合格，接种后造成受种者机体组织器官、功能损害。
　　3、接种事故：在预防接种实施过程中，违反预防接种工作规范、免疫程序、疫苗使用指导原则、接种方案，造成受种者机体组织器官、功能损害。
　　4、心因性反应：在预防接种实施过程中或接种后，因受种者心理因素发生的个体或者群体的反应。
　　5、偶合症：受种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或前驱期，接种后巧合发病。从上面的AEFI监测分类，我们可以看出，严格意义上，AEFI的分类有许多种。而狭义上的AEFI，主要就是指WHO分类中的“疫苗反应”或者我国《监测方案》中的“不良反应”。全球范围内，以美国的疫苗监测体系较为完善。美国疫苗上市后不良事件监测工作开始于20世纪60年代。1990年，美国疾病预防和控制中心CDC与FDA联合建立了疫苗不良事件报告系统VAERS（TheVaccineAdverseEventReportingSystem，VAERS），由两个部门协作管理。https：vaers。hhs。govVAERS是一个疫苗上市后安全监测的自愿报告系统，其接收的报告主要来源于：疫苗生产者、医疗卫生从业人员、国家免疫计划、疫苗接种者（或其家人监护人），也有其他信息来源。报告者可以直接通过官方网站下载VAERS表格报告，也可以拨打电话获得VAERS表格，或使用表格的复印件，所有数据都被收集到VAERS数据库中。其中，美国对严重不良事件的定义是：引起死亡，危及生命，导致住院或延长住院时间，或造成永久性丧残。
　　我国的AEFI监测工作由国家卫生主管部门和药品监督管理部门共同负责。报告实行属地化管理。医疗机构、接种单位、疾病预防控制机构、药品不良反应监测机构、疫苗生产企业等责任报告单位和报告人发现AEFI后，及时向所在地的县（区、市、旗，下同）级疾病预防控制中心（CDC）报告，县级CDC将AEFI个案报告卡和调查表信息通过全国AEFI信息管理系统进行网络报告，具有报告条件的接种单位可以直接将AEFI个案报告卡信息录入全国AEFI信息管理系统。我国对严重AEFI的定义与美国基本相同：是指导致死亡、危及生命、导致永久或显著的伤残或器官功能损伤的AEFI。
　　新冠疫苗的不良事件发生率究竟有多少呢？
　　目前，在我国获批的新冠疫苗中，以复星医药的mRNA新冠疫苗（注：即辉瑞BioNTech的BNT162b2mRNA疫苗）的数据较为完善。2020年11月，《新英格兰医学杂志》发表BNT162b2mRNA疫苗的IIIII期临床试验结果〔4〕。试验最终纳入年龄16岁的43，448名受试者，按1：1分为mRNA疫苗组（21，720名）和安慰剂组（21，728名）。局部和全身反应的评估数据如下：可见注射疫苗后最常见的局部不良反应是注射部位疼痛，而全身反应常为疲乏和头痛（注：这两者都属于非特异性免疫反应），年龄较长者的反应发生率均低于年龄较轻者。局部反应多为轻中度，12天好转。全身反应方面，0。2的患者接种第一针后出现高热（38。940），0。8的患者接种第二针后出现高热，有2名患者发热超过40。发热和寒战多在接种后12天内出现，症状可在短期内缓解。对所有受试者进行不良事件监测，疫苗接种组中，有27的受试者报告了不良事件（任何形式），很大部分是接种后短时间的局部或全身反应。有64名（0。3）疫苗组受试者报告了淋巴结病；疫苗组出现4例严重不良事件（疫苗相关的肩部损伤、右腋窝淋巴结病、阵发性室性心律失常、右下肢感觉异常），2例受试者死亡，研究者调查后表示与接种疫苗无关。随着接种mRNA疫苗人数的增加，相关数据也日趋完善，美国CDC还开发了一款APP来帮助疫苗接种后的监测（vsafe）。2021年1月27日，美国CDC发布了VAERS最新的新冠疫苗安全性监测数据〔5〕，部分数据如下：根据VAERS的数据，每百万次注射mRNA新冠疫苗，约有372次出现不严重的过敏事件（0。0372）。结合上面的局部和全身反应数据，我们可以看出，多低于临床试验的结果。这种情况很大程度上和“被动监测”这种方式有关。举例来说，如果接种疫苗后出现轻度、短暂的局部疼痛或疲乏，经过休息后就能好转，这时候，部分接种者并不会去报告。因此，不良事件发生率的估计，以临床试验或专题调查数据更为准确，它们均是在研究者的密切观察下进行，是“主动监测”。VAERS也鼓励医生和其他疫苗相关人员报告不良事件，以获得更可靠的数据。2021年2月16日，Nature网站发布文章〔6〕，讨论了新冠疫苗不良反应的相关问题。对于罕见但严重的过敏反应，我们到底了解多少？根据VAERS数据，ModernamRNA疫苗每百万剂可出现3次严重的过敏事件（0。0003），辉瑞BioNTechmRNA疫苗每百万剂可出现5次严重的过敏事件（0。0005），对于牛津阿斯利康疫苗（腺病毒载体疫苗），在截止目前的300多万例接种中，已经证实有30例严重过敏反应。近两日，丹麦报道有接种牛津阿斯利康腺病毒新冠疫苗者出现严重血栓事件，多国暂停接种该疫苗，引发各界担忧。为此，3月11日，欧洲药品管理局（EMA）表示，目前尚没有证据表明血栓事件与疫苗接种有关，在接种疫苗人群中发生血栓事件的数量不高于普通人群中的数量。EMA药物警戒风险评估委员会（PRAC）已经在审查阿斯利康疫苗的血栓不良事件，但是也表示由于疫苗的获益高于风险，故在血栓事件调查期间，该疫苗仍可以使用。〔7〕
　　这些疫苗引起过敏反应的具体原因尚不清楚，美国国家过敏和传染病研究所（NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseases，NIAID）已经设计了一项临床试验来明确潜在的原因。研究人员怀疑，脂质纳米颗粒（LNP）中含有的聚乙二醇（PEG）可能是引起过敏反应的物质。目前没有直接归因于新冠疫苗的死亡事件。
　　严重不良事件发生率到底高不高？
　　那要和既往常用的疫苗比一比！首先，让我们来看看国内几种常用疫苗的严重不良事件发生率〔8〕。中国2016年不同疫苗AEFI分类报告结果（部分）注：原表格是以每10万例为单位，为了和其他研究的数据统一，方便阅读，这里改为了每百万例为单位。根据2016年中国疑似预防接种异常反应监测数据分析显示，AEFI总报告发生率为3。901百万例（包括一般反应和异常反应，0。03901），其中严重AEFI发生率为0。016百万例（0。00016）。再来看一项全球性的研究数据〔9〕。2009年2011年间的25，173，965例疫苗接种，共确认33例严重过敏反应（注：该研究中对严重过敏反应的定义，是指急性、全身性、多器官系统受累、具有潜在致命性的过敏反应），发生率约为1。31每百万接种（0。00013）。数据如下：全球几种常用疫苗的严重超敏反应的发生率（部分）而上文中提到，根据VAERS检测数据，注射mRNA新冠疫苗的严重不良事件发生率为0。00030。0005，因此，mRNA疫苗的严重不良事件发生率高于既往常用疫苗的总体水平。但是，不同的疫苗，严重AEFI的发生率也存在一定差异，mRNA疫苗并没有超过既往单个疫苗的高值。当然，由于mRNA疫苗的应用时间尚短，它的长期安全性等尚未解答的问题，还需要经历更长的考验。相比mRNA疫苗，重组腺病毒载体疫苗和灭活疫苗的大样本量、完整公布的数据较少，这里就分享两个正式发表的数据。2020年8月，重组腺病毒载体新冠疫苗的II期临床试验结果发表在《柳叶刀》〔10〕，共纳入508名符合要求的志愿者，其中253人接种高剂量疫苗（11011病毒颗粒），129人接种低剂量疫苗（51010病毒颗粒），126人接种安慰剂。不良事件评估主要结果如下：注：未发现严重不良事件发生。科兴的新冠灭活疫苗III期临床试验结果，于2021年2月在《柳叶刀感染》（Lancetinfection）上公布〔11〕。试验纳入60岁的健康志愿者，观察期为28天，给予患者3种不同的接种剂量，分别为1。5g组、3g组、6g组。安全性结果显示每组出现任何不良事件的发生率分别为：
　　所有不良事件均为轻中度，注射部位疼痛是最常见的症状，发生率为9（39421名），发热的发生率为3（14名421名），同时未见有疫苗相关的严重不良事件发生。
　　严重过敏反应的发生率极低
　　一般反应似乎也不少如果出现不良反应，该如何应对？一、一般反应1、局部反应，包括注射部位的疼痛、红肿等，多在注射疫苗1224小时出现，红肿范围一般不大，仅有少数人红肿直径5cm，这种情况一般在2448小时逐步消退。轻度的局部反应无需处理，红肿的早期可以局部冷敷，减少组织充血。2、全身反应，包括发热、疲乏等，一般持续12天，少数患者还会出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状，一般接种当天多见，很少有持续23天的。发生轻度的全身反应后，加强观察，一般不需要特殊处理，适当休息，多喝开水，注意保暖。症状较重者，可以根据情况使用退热剂等药物，必要时送医院观察治疗。二、异常反应（主要就是指过敏反应）1、症状较轻者观察即可，无需用药。如果出现瘙痒、皮肤潮红、荨麻疹等，医生会根据情况给予患者口服抗组胺药H2受体拮抗剂、糖皮质激素等治疗；如果出现支气管痉挛的症状，例如胸闷、憋气等，可吸入短效2受体激动剂，并联系转急诊中心继续观察治疗。除了上述的症状，还可能发生湿疹、水肿、紫癜等，一般无明显急性不适症状，无需采取紧急措施，可根据情况安排患者至相应专科就诊。2、急性严重的过敏反应，即过敏性休克：及其罕见，但是一旦发生，可危及生命。主要表现为低血压、大汗、皮肤苍白、呼吸困难、晕厥、意识不清等，发展非常迅速，可在疫苗接种后几分钟内发生，多在30分钟内，极少超过1小时，这也是为何要求在接种疫苗后留观至少30分钟。如果发生过敏性休克，肾上腺素是最优先紧急处理的药物，同时需维持气道和呼吸，监护输液等。部分疫苗接种点的紧急医疗保障能力有限，需在保证紧急抢救的情况下，转去急诊医疗中心继续治疗。3、其他较严重的过敏反应是十分罕见的。例如过敏性紫癜、Arthus反应、吉兰巴雷综合征、脑脊髓膜炎等，可在接种后数日或数周发病。一旦发病，需要去相应专科评估就诊和治疗。疫苗在人类和疾病的抗争中扮演了举足轻重的角色，是举世公认的最经济、方便、有效的预防和控制传染病的手段。但是，没有任何一种疫苗可以达到绝对的安全（就好像世上没有绝对的自由）。
　　由于疫苗的接种对象主要是健康人群，因此公众承担风险的能力较弱，人们对疫苗安全性的要求更高。很多时候，对一种事物的恐惧和不信任，很大程度上来源于“不了解”。因此，尽可能让大家理解疫苗的作用机制，尽可能公布疫苗接种的相关数据，让大家明白疫苗带来的获益远高于风险，是增强对免疫接种信心的重点。当然，对新型疫苗安全性的评估，我们还有很多问题需要时间去解答。总体来说，疫苗是绝大多数人的“天使”。
　　参考文献
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